להגנה על דופמין: סיפור אנדוקנבינואידי

“בהחלקה על קרח דק, הבטיחות שלנו היא במהירות שלנו.” – ראלף וולדו אמרסון

זה עצוב – אפילו לא ישר מבחינה אינטלקטואלית. מסיבה כלשהי, דופמין תמיד מוכנס לקופסת הנוירוטרנסמיטר שכותרתה ‘התמכרויות וממריצים’. אבל האמין הקטן הזה הוא הרבה יותר.

כשחתלתול נולד, היא מגיעה עם נטייה מולדת ללקק את עצמה לניקוי. אבל היא לא עושה עבודה טובה בזה, רק דוחקת קצת את כפותיה עם הלשון. האינסטינקט קיים, אבל היא זקוקה לעידוד מהסביבה שלה. אם תופרד מאמה, החתלתולה הזו לעולם לא תלמד לנקות את עצמה כמו שצריך – רק ליקוק אקראי שישאיר אותה מרושלת ומרוטשת ​​לנצח. אבל אם אמא חתולה מעודדת אותה ומדגימה את טכניקות הליקוק הנכונות להיגיינה טובה, הדופמין הוא זה שמאפשר ללמוד את השיעור הזה.

דופמין הוא אם הלמידה – והריגוש שבלמידה. נמצא ביצורים עתיקים כמו מדוזות, הידרה ואלמוגים, הדופמין מתוארך ככל הנראה 500 מיליון שנים אחורה להופעתה של מערכות העצבים הראשונות. בכל חיה שנחקרה עד כה, הדופמין מניע התנהגויות מוטוריות ומתגמל למידה. האם אתה רוצה לאמן תולעת עגולה לנווט במבוך? תן לזה זריקה של דופמין כפרס.

חיוני למוטיבציה שלנו ולשליטה המוטורית שלנו, דופמין עוזר גם בתפקוד הביצועי שלנו ומאפשר את ההנקה שלנו ואת הסיפוק המיני שלנו. כשמכונות הדופמין שלנו משתבשות, זה מוביל לכמה מחלות איומות, בעיקר מחלת פרקינסון.

דופמין הוא כמו הכריש של המוח שלנו, מושכל מאוד כטורף הרס קר, אבל במציאות, הוא מווסת מפתח של האוקיינוס ​​העצבי שלנו.

דופמין במוח

בהתחשב בתפקודים עצביים רבים של דופמין, ראוי לציין שדופמין משיג כל כך הרבה מבסיס כה קטן של פיקוד. מתוך 80+ מיליארד נוירונים במוח האנושי, רק כ-400,000 מהם הם דופמינרגיים (מייצר דופמין). אלה קיימים בעיקר בפריסה על פני 11 צבירי תאים הנעים מהמוח האמצעי למוח הקדמי. אבל מהאשכולות האלה, האקסונים של נוירוני הדופמין זורמים בכל רחבי המוח כדי לייצר השפעות רחבות טווח שלהם.

המקור החשוב ביותר של המוח לדופמין הוא הגרעינים הבסיסיים, מרכז של מערכות מוטוריות כמו גם בחירת פעולה (ההחלטה בין כמה התנהגויות אפשריות לביצוע). הממוקם במוח התיכון, ניתן לחלק את הגרעינים הבסיסיים למספר אזורים וכל אזור שולט בסוגים שונים של התנהגות. חלקם מגיעים לאזורים הגבוהים ביותר במוח כמו קליפת המוח הקדם-מצחית כדי לעזור בבחירת הפעולות שלנו, וחלק מהאזורים פועלים באמצעות השרירים הספציפיים שבהם אנו משתמשים כדי לבצע את הפעולות הללו. בעיקרו של דבר, זוהי מערכת של קבלת החלטות וביצוע פעולות.

דופמין קובע את הסף לכמות האיתות הדרושה להפעלת התנהגות. לפיכך, רמות גבוהות של דופמין עשויות להוביל לפעולות אימפולסיביות וכן לפעילות מוטורית מוגברת. לעומת זאת, כאשר רמות הדופמין נמוכות, אתה חווה תגובות מואטות ואיטיות. במחלת פרקינסון, המאופיינת ברמות נמוכות של דופמין, הגוף מתנגד בעקבות פקודות המוח והחולים חווים קושי בהתחלת תנועה.

ברגע שמתחילים לטפל בפרקינסון בתרופות להעלאת דופמין, זה מאפשר לאנשים להניע את גופם ביתר קלות, אבל זה גם יכול לגרום להם לפעול בצורה לא יציבה, אנרגטית ולהתבטא בהתמכרויות חדשות. המורכבות של השפעות הדופמין והמסלולים שבהם הוא משתמש הופכים את ההתעסקות איתו למלאה בתופעות לוואי.

מסלולי דופמין

ארבעה מסלולי דופמין עיקריים קיימים במוח האנושי:

מסלול מזולימבי – ה פרס נָתִיב!

• כרוך באהבת משהו, לרצות משהו (“בולטות תמריצים”), למידה להימנע מדברים שאתה לא אוהב (“קוגניציה הקשורה לרתיעה”), חיזוק חיובי והתגמול הקוגניטיבי של עבודה שנעשתה היטב (“קוגניציה הקשורה לתגמול”). .
• לולאת משוב חיובית ושלילי שלעתים קרובות אינה מתפקדת הפרעת קשב וריכוזהתמכרות וסכיזופרניה.
• אם אתה חיית מעבדה עם נגע בחלק הזה של המוח שלך, אתה תבלה פחות זמן בלחיצה על הידית הקטנה לניקוטין או בחיפוש אחר מזון.

מסלול מזוקורטיקלי – מְנַהֵל פונקציות

• בורח מהמוח שלך VTA (אזור טגמנטלי גחון – נקודה חמה דופמינרגית) עד לקליפת המוח הקדם-מצחית (האזור הגבוה ביותר במוח שלך).
• מעורב בשליטה קוגניטיבית, מוטיבציה ותגובות רגשיות.
• לעתים קרובות לא מתפקד ב הפרעת קשב וריכוזהתמכרות וסכיזופרניה (במיוחד הסימפטומים השליליים של סכיזופרניה כגון אובדן מילים, הפחתת הצגות רגשיות והיכולת ליזום או להמשיך בפעילויות מכוונות עצמיות).

מסלול ניגרוסטריאטלי – הפקה שֶׁל תְנוּעָה

• מתוזמר על ידי הגנגליונים הבסיסיים, הוא מסדיר את השליטה בתנועה מרצון.
• משפיע על תגמול, קוגניציה והתנהגות ממכרת.
• ניוון באזור זה של המוח הוא אחד המאפיינים העיקריים של מחלת פרקינסון. בעוד שחסר של נוירונים דופמינרגיים באזור זה קשור לפרקינסון, ההערכה היא שתסמונת טורט נגרמת על ידי יותר מדי עירור דרך אותו מסלול.

מסלול Tuberoinfundbular – הוֹרמוֹן הַפרָשָׁה

• במיוחד פרולקטין מבלוטת יותרת המוח.

וזה רק המוח (בנוסף דילגנו על שניים מהמסלולים הקטנים). דופמין מסתובב כל הזמן במחזור הדם שלנו. באיברים בכל הגוף, הוא פועל כשליח מקומי: בכלי הדם (דופמין פותח אותם), בכליות (גורם לך להשתין יותר), הלבלב (מפיל את ייצור האינסולין שלך), GI מערכת (מאטה את תנועתיות מערכת העיכול), ותאי חיסון (מפחיתים את פעילותם).

דופמין מתפקד גם כשליח כימי בצמחים רבים עם בננות המכילות את הכמויות הגבוהות ביותר. אבל אכילת בננה או מקור מזון עשיר בדופמין אחר לא גורמת ליותר דופמין לפעול על המוח מכיוון שדופמין לא חוצה את מחסום הדם-מוח. בריכות נפרדות של דופמין קיימות משני צידי מחסום הדם-מוח ורוב אספקת הדופמין של גופנו מגיעה מהמעיים.

קולטני דופמין

עוד שלושה דברים שכדאי לדעת על דופמין:

ראשית, דופמין גורם לשני סוגים של ירי נוירונים. יש את התדר הקבוע של שלב טוניק לעומת תבנית הירי דמוי התפרצות של שלב פאזיבדרך כלל מכוון למטרה כלשהי.

שנית, ישנם חמישה קולטני דופמין (D) ידועים, הנחלקים לשתי קטגוריות: ה”D₁קולטנים דמויי” (ד₁ & ד₅) לגרום לעירור, בעוד ש-“D₂קולטנים דמויי” (ד₂ד₃ד₄) לגרום לעיכוב. ממש ארגז כלים.

לבסוף, ולבסוף מגיעים לקנבינואידים האהובים שלנו, קולטני דופמין משתפים פעולה CB₁ קולטני קנבינואידים ליצור משהו שנקרא קומפלקסים הטרומרים. זה כאשר שני קולטנים שונים על ממברנת התא מתחברים ליצירת קומפלקס מצורף שמתפקד באופן שונה מכל אחד מהם הפועל לבד.

כשלעצמו, D₂ קולטן מעכב שחרור של יותר דופמין. אבל אם זה D₂ קולטן מצטרף ל-a CB₁ קולטן, אז ההפעלה של הקומפלקס הזה פועלת בצורה הרבה יותר חזקה להורדת שחרור הדופמין. קל לדמיין איך זה יכול לשחק בתועלת של קנבינואידים לטיפול בהתמכרויות. ובמודל עכבר של סכיזופרניה, טיפול בקנבינואידים ואנטי פסיכוטיים משנה את תסביכי ההטרומרים של CB₁ ו-D₂ קולטנים.

המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) מווסת איתות של קולטן דופמין – אבל עם מערכת מורכבת מגיעות בקרה מורכבת.

דופמין וה ECS

רענון מהיר על המערכת האנדוקנבינואידית. יש לך שני קולטנים אנדוקנבינואידים. CB₁ הוא הקולטן הנפוץ ביותר מסוגו במוח האנושי ונמצא בכל אזורי התפקוד הגבוהים ביותר שלך (אבל אף אחד מהפונקציות הבסיסיות שלך כמו נשימה, וזו הסיבה שאינך יכול לתת מנת יתר קנאביס קטלנית). ה CB₂ הקולטן קיים בכל איבר וקשור באופן אינטימי למערכת החיסון שלך. זה קיים גם במוח, אבל בדרך כלל ברמות נמוכות עד שיש איזושהי בעיה. אז המספרים שלו מתנפחים כדי לעזור להקל על הגנה עצבית וריפוי.

שני האנדוקנבינואידים הידועים ביותר שנקשרים לקולטנים הללו הם אננדמיד (הנוירוטרנסמיטר של האושר) ו-2-א.ג. בנוסף, יש לנו אנזימים (FAAH ו MAGL) המווסתים את רמות האנדוקנבינואידים הללו, כמו גם מולקולות הובלה כדי לעזור להזיז אותן ברחבי התא.

בניגוד לרוב הנוירוטרנסמיטורים האחרים, אנדוקנבינואידים הם שומנים – שומנים. המשמעות היא שאפילו תזוזות קטנות ברמות שלהם ניתנות לזיהוי על ידי תא ולשמש כמנגנון בקרה עדין. ה ECS מתואר בצורה הטובה ביותר כמערכת ההומאוסטזיס והאיזון של המערכת שלך. זה מווסת את השפל והשפל של נוירוטרנסמיטורים אחרים, כולל דופמין. הקנבינואידים והדופמין מתכנסים לכמה תחומים מרכזיים כולל מין, מוטיבציה והתמכרות.

מִין

אם אתה נותן אננדמיד או 2-א.ג לעכברוש, הם מזדווגים יותר. לאחר שחולדה שבעה מינית, יש לה עיכוב נגד יותר סקס שנמשך עד יום. הזרקת אננדמיד לאזור המוח הרלוונטי (ה VTA) מוריד את העיכוב המיני שלהם דרך ה-D₂– כמו קולטנים. הזרקת 2-א.ג באותו אזור מבצע את אותה משימה אבל הוא פועל באמצעות ה-D₁– כמו קולטנים. אז, אנדוקנבינואיד אחד מפעיל את המעכב והשני מעכב את המפעיל כדי לאפשר את אותה מטרה: יותר מוטיבציה מינית.

כמובן, כפי שקורה לעתים קרובות עם ECS, קיים גם הבדל מגדרי. על פי סקירה משנת 2020 של חוקרים מבית הספר לרפואה באוניברסיטת סנט לואיס, ההפעלה של ה CB₁ הקולטן יכול לפגוע בזקפות אצל גברים, בעוד שקנאביס נוטה להגביר את החשק המיני ולתפקוד אצל נשים. ל THC כדי להגביר את ההתנהגות המינית אצל חולדות נקבות, הן צריכות להחזיק בקולטני פרוגסטרון ודופמין.

מוֹטִיבָצִיָה

לפי מאסלו, אתה צריך לאכול, אתה צריך חיבור חברתי, אתה צריך כבוד עצמי. כשאתה משלים משימה כמו אכילת אוכל או עזרה לחבר, אתה מקבל פרס של דופמין, פינוק נוירוכימי קטן כדי לעודד אותך להמשיך ולחזור.

המערכת האנדוקנבינואידית מווסתת חיזוק חיובי המונע על ידי דופמין. חסום את CB₁ רמות הקולטן והדופמין יורדות יחד עם ההתנהגות מחפשת התגמול. עבור ההפך מתגמולים – גירויים שליליים – למידה מוטיבציונית נחוצה באותה מידה. בעכברים שנזעזעו ממכות כף רגל חשמליות באזורים מסוימים בכלוב שלהם, מסלול התגמול המזולימבי נותן זריקת דופמין כדי ללמד אותם הימנעות מהפעלת ההלם הזה. הם לומדים את זיכרון הפחד.

הפעלת ה CB₁ הקולטן עזר לעכברים לשכוח את זיכרון הפחד שלהם ולחזור מהר יותר לקו הבסיס, רמז למה כל כך הרבה אנשים עם PTSD לפנות לקנאביס. אננדמיד גורם לאותה שכחה דרך האמיגדלה – מרכז הפחד של המוח – ו-2-א.ג עושה זאת באמצעות שחרור של יותר דופמין במסלול התגמול המזולימבי. אחת ממטרות העל של המערכת האנדוקנבינואידית היא השכחה. המשמעות היא שאולי לא תזכרו את כל הפרטים של הסרט שצפיתם באבנים, אבל אתם גם תשכחו יותר בקלות, או תפסיקו להגיב לטראומה שלכם.

עם זאת, לעתים רחוקות זה פשוט כשמשתמשים בצמח פוליפוני כמו קנאביס. במחקר קליני אחד, אם למשתתפים יש את הבחירה לעשות משימה קשה יותר עבור יותר תגמול, לתת להם THC מראש גורם להם פחות לבחור במשימה הקשה יותר. עם זאת, הוסף CBD כמו כן, וזה מבטל את “האפקט האמוטיבציוני החולף” הזה של THC. אתה רואה את אותו הדבר בעכברים: הגדלת רמות האנדוקנבינואידים שלהם מקלה על התנהגות חיפוש המטרה שלהם. שיעור לחיים: קח CBD כדי לקזז את השליליות הקלות האלה שלך THC-קנאביס עשיר.

הִתמַכְּרוּת

ניתן לראות בהתמכרות חטיפת מערכת המוטיבציה. אבל הגבול יכול להיות דק בין התנהגויות כדי להגן על עצמך לבין אלה שהולכות רחוק מדי ופוגעות בחייך באופן פעיל. כפי שאומרת ליסה ראוויל, ליזה ראוויל, עישון מת’ כדי שתוכל להישאר ער כל הלילה, כי השכבה פירושה קפואה למוות היא התנהגות מסתגלת נבונה. אבל אי יכולת להפסיק את השימוש ולאחר מכן לא לישון במשך כמה ימים פוגע בבריאות שלך. בכל מקרה, דפוסים אלו נובעים ממסלולי התנהגות מכווני מטרה.

סוג התרופות הממריצים גורם לך לחשוב על דופמין. קוקאין חוסם את הספיגה מחדש וההרס של דופמין, מה שמוביל לרמות גבוהות יותר במרווח הסינפטי בין נוירונים שבו מתרחש האותות של המוח; אמפטמין מפנה מחדש את ההובלה של דופמין אל השסע הסינפטי; וסמים ידועים לשמצה אחרים (כולל אופיואידים, ניקוטין ואלכוהול) גם מגבירים את קצב הירי וההתפוצצות של נוירוני הדופמין.

ואולי הכי חשוב, ההתמכרויות ההתנהגותיות שלנו פועלות גם באמצעות דופמין. קניות, סקס, אכילת יתר, מדיה חברתית והימורים – כל מקרה מעורר את הפגיעה הקטנה של דופמין. ולמרות שקנאביס עשוי להיות רק ממכר פיזית קלה, כמו כל התנהגות, הוא יכול להיות ממכר נפשית רצינית. אבל האם הפעולה הזו של הרמת המקטרת אל השפתיים אחרי יום ארוך של עבודה והתקוטטות ילדים לא כל כך מרגיעה? היכן מותחים את הגבול בין נזק לבריאות?

ההשפעות של אנדוקנבינואידים וקנבינואידים צמחיים על התמכרות הן מורכבות. בחולדות המכורות לקוקאין, ה CB₁ הקולטן מתווך את האימפולסיביות ואת פעילויות הדופמין המשונות. אם תחסום את CB₁ קולטן, אתה חוסם את השינויים האלה. המוטיבציה המוגברת המופעלת על ידי קוקאין לא תתרחש בלעדיו CB₁ קולטנים וה-2-א.ג אנדוקנבינואיד.

במודל של עכברושים של התמכרות לממריצים, CBD הורידו את הסבירות להישנות, הורידו את רמות החרדה ושיפרו את רמות האנדוקנבינואידים והדופמין במוח. כאשר נוטלים מתאמפטמין, CBD חסם את שחרור הדופמין והפחית את השפעות התגמול.

במהלך הגמילה מרוב החומרים הממכרים, רמות שחרור הדופמין נוטות להיות נמוכות יותר. היכולת של אנדוקנבינואידים כמו 2-א.ג להגביר את הרמות הללו עשוי להיות חלק מהסיבה שקנבינואידים עוזרים לגמילה מסמים. עבור אופיואידים ספציפית, הקשר ההדוק בין מערכת האנדורפינים שלנו למערכת האנדוקנבינואידית מאפשר קנבינואידים כמו CBD כדי להחליש את תסמיני הגמילה על ידי העלאת רמות האננדמיד.

מערכות ומחלות אחרות

בואו נסתכל מקרוב על האופן שבו קנבינואידים פועלים דרך מסלולי דופמין במוח ובכל הגוף.

בעיניים:

בתוך הקרביים:

• בחולדות, ה ECS ומערכת הדופמין קשורה לשינויים הקשורים להשמנה.
• בחולדות, טיפול בקנבינואיד סינתטי מניב תובנות לגבי האופן שבו המערכת האנדוקנבינואידית מקיימת אינטראקציה עם דופמין, גאבאוגרלין (הורמון חשוב הקשור לצריכת מזון).

במוח:

בהפרעות נוירודגנרטיביות:

• במודל עכברי של טאואופתיה (הפרעות מוחיות עם משקעים של חלבוני טאו וסבכים נוירו-פיבריריים כמו מחלת אלצהיימר), פיטוקנבינואידים משפרים את העברת הדופמין וכן את הפתולוגיה של פלאק טאו ועמילואיד.
• במודל עכבר של מחלת הנטינגטון, הפחתת עיכוב הפירוק האנדוקנבינואידי עוזר לתקן בעיות דופמין ובעיות מוטיבציה.
• במודל עכבר של מחלת פרקינסון, CBD שיפור בתפקוד קוגניטיבי והגברת התנועה, הפחתת דלקת עצבית והגנה על הנוירונים המייצרים דופמין.
• במודל חולדה של מחלת פרקינסון, הפעלת הקולטן לסרוטונין 5HT1A (כפי ש CBD עושה) מפחית דופמין D₁ דיסקינזיה.
• בדגם עכבר של פרקינסון, אין מספיק DAGL (האנזים שיוצר את האנדוקנבינואיד 2-א.ג) גרם ללמידה לקויה של מיומנויות תנועתיות והתקדמות מחלה גרועה יותר, דבר המצביע על עלייה של 2-א.ג כטיפול.
• במודל חולדה של מחלת פרקינסון, שילוב של א CB₁ חוסם יחד עם הטיפול הסטנדרטי של L-DOPA עזר להגן על נוירוני דופמין, כמו גם להקל על תסמינים מוטוריים.
• במודל עכבר של מחלת פרקינסון, המכוון ל NAAA אנזים (המתפרק אֲפוּנָהנוירוטרנסמיטר דמוי אנדוקנבינואיד) מגן מפני אובדן נוירוני דופמין ותסמיני פרקינסון.
• בנוירונים, אובדן הדופמין פוגע ביכולת של CB₁ קולטנים לפעול (אולי מסביר חלק מהתסמינים של מחלת פרקינסון).
• בעכברים מבוגרים, טיפול מקדים עם אֲפוּנָה הגן על המוח מנזק דמוי פרקינסון באמצעות מספר מנגנונים, כמו גם הגנה מפני עלבון דמוי פרקינסון.
• בחולדות, אגוניסט קנבינואיד עוזר לדסקינזיה באמצעות שינויים בדופמין ובגלוטמט.

בבריאות הנפש:

בסכיזופרניה ופסיכוזה:

עם כל האמור לעיל, הפוטנציאל הטיפולי של שימוש בקנבינואידים כדי לווסת את מערכת הדופמין שלך הוא משמעותי. נותר למחקר הקליני לברר כיצד לנצל את הפוטנציאל הזה בצורה הטובה ביותר בבני אדם בהתחשב במה שאמור להיות ברור: דופמין הוא הרבה יותר מסתם מולקולה של התמכרות ומהירות.

---

זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות. לקס פלגר כותב מאמרים על פסיכואקטיביים ורומנים גרפיים על המערכת האנדוקנבינואידית. הוא מפרסם עלון מדעי קנבינואידים שבועי קנבינואידים & האנשים ומנהלת מפגשי חינוך 1 על 1 על השימוש CBD, אֲפוּנָה, THC & CBDA למצבים בריאותיים חמורים.