קנבינואידים צמחיים, כגון קנבידיול (CBD) וטטרההידריוקנבינול (THC), מקיים אינטראקציה בדרכים מעניינות עם אנדוקנבינואידים.
זה ידוע מזה זמן מה CBD מעלה בצורה חריפה את רמות האננדמיד. שיפור הטון הקנבינואידי אחראי ככל הנראה לחלק מהם CBDהתכונות הרפואיות של, מפעולות אנטי פסיכוטיות ועד להשפעות אנטי דלקתיות. דיווחים ראשוניים העלו זאת CBD מעכב FAAH, האנזים שמופקד על פירוק אננדמיד. אבל מחקרים שלאחר מכן לא גיבו זאת.
בשנת 2009, מדענים בסטוני ברוק זיהו חלבונים קושרים לחומצות שומן (FABPs) שמעבירים אנדוקנבינואידים מסביב לתא. קבוצת סטוני ברוק גילתה את זה לאחר מכן CBD ו THC יכול לפעול כמעכבי ספיגה חוזרת של אנדוקנבינואידים על ידי עקירת אננדמיד FABP מולקולות הובלה, אשר מאריכות את פעילות האנדוקנבינואידים על פני השטח של נוירונים ותאים אחרים.
כעת, מאמר מאת אמה לישמן, הת’ר ברדושו וחוקרים אחרים מאוניברסיטת אינדיאנה הציע מנגנון נוסף שבאמצעותו CBD מעלה אננדמיד: קידום סינתזת אננדמיד.
בסיכון להישמע טכני מדי, כך זה עובד: אנזימים בשם פוספוליפאז לחתוך שומנים מממברנת התא. ואז פוספוליפאז C (PLC) משתף פעולה עם DAG ליפאז לייצור 2-א.גבעוד אנזים דומה קרא עוֹרֶף–PLD מסנתז אננדמיד.
בתרביות תאים או במוח של עכברים, יישום CBD עלייה ברמות האננדמיד (יחד עם חומצות שומן רבות הקשורות זה לזה). אבל בעכברים שהונדסו גנטית חסרים את האנזים המסנתז אננדמיד עוֹרֶף–PLD, CBD כמעט ולא הייתה השפעה. (באופן מוזר מאוד, רמות האננדמיד היו זהות בעכברים ללא עוֹרֶף–PLDהמצביע על כך שניתן לסנתז אננדמיד בדרכים אחרות.)
THCבינתיים, נטו להפחית את רמות האננדמיד ושומנים קשורים, אם כי היו הבדלים בין שיטות הניסוי השונות בהן נעשה שימוש. המחברים מצאו גם כי תערובת של THC ו CBD שינה את פרופיל השומנים של תאים בצורה שונה מכל מולקולה לבדה. השילוב של 1:1 יצר “פסיפס של תוצאות התרופה הבודדות”, שהיה שונה מזה THC, CBD, או מה ניתן לצפות מעצם הוספת השניים. זה מצביע על אינטראקציה מורכבת יותר בין הקנבינואידים, מה שלא אמור להפתיע את מי שמכיר את אפקט הפמליה.
ההשפעות של CBD הם מגוונים בבירור – אפנון השומנים לא היה זהה במודלים השונים של החוקרים, אולי בגלל המטרות המולקולריות האחרות של CBD. המנגנון שבאמצעותו CBD ישפיע עוֹרֶף–PLD עדיין לא ברור. אולם תוצאות אלו מאשרות מספר מגמות עקביות. CBD משנה את האיזון בין שומנים דלקתיים ואנטי דלקתיים, וכך גם THC, ושני הפיטוקנבינואידים משתלבים בדרכים לא ברורות. קיימת נטייה לפיטוקנבינואידים להפחית את הדלקת ולהעלות את רמות האנדוקנבינואידים, אך הדבר תלוי בתא הספציפי, בעל החיים או הניסוי המדוברים.