להבין איך קנאבידיול (CBD) מפעילה את השפעותיו הרבות על הפיזיולוגיה האנושית היא עבודה בתהליך. עד כה, מדענים זיהו יותר מ-60 מסלולים מולקולריים שונים דרכם CBD פועל. זה ידוע למשל CBD פועל דרך מספר ערוצים בלתי תלויים בקולטנים והוא גם נקשר לקולטנים שונים במוח, כולל סרוטונין 5HT1A (מה שתורם ל CBDההשפעה נוגדת החרדה), TRPV1 (מה שתורם ל CBDההשפעה האנטי-פסיכוטית של), הקולטן הגרעיני PPAR-גמא (מסדיר את ביטוי הגנים), ואת הקולטן היתום GPR55בין היתר.
CBD וטטרהידרוקנבינול (THC) בעלי מבנים מולקולריים דומים, אבל CBD לא מגרה ישירות CB1 ו CB2קולטני הקנבינואידים הקנוניים, כמו THC עושה. THCהמרכיב הפסיכואקטיבי העיקרי של המריחואנה, גורם לאדם להרגיש גבוה על ידי היצמדות אליו CB1קולטן החלבון הנפוץ ביותר במוח ובמערכת העצבים המרכזית.
THC נכנס היטב לכיס מיוחד – אתר קשירה “אורתוסטרי” – על CB1 קוֹלֵט. התמונה של מנעול ומפתח היא אפרופו כריכה אורתוסטרית: THCהמפתח המולקולרי, מתאים ל- CB1 נעילת קולטן ומפעילה אותו, מה שמפעיל מפל איתות ברמה התאית המעכב שחרור של נוירוטרנסמיטורים אחרים (ובכך מגן על המוח מפני יותר מדי עירור). זו אחת הסיבות הרבות לכך THC הוא חומר טיפולי מדהים כל כך.
CB1אתר הקישור האורתוסטרי הוא גם “חור המנעול” עבור THCבני דודיו האנדוגניים, אננדמיד (התרכובת האנדוקנבינואידית הראשונה שהתגלתה במוח היונקים) ו 2AG (האנדוקנבינואיד השכיח ביותר שלנו). בדומה למריחואנה של המוח עצמו, תרכובות קנבינואידים אנדוגניים אלו נכנסות לאותו כיס קשירה אורתוסטרי כמו THC ולהפעיל חלק מאותם מנגנוני איתות.
נתונים חדשים מול מדע ישן
מאז CB1 הקולטן התגלה בשנת 1988, זה היה מאמר אמונה בקרב חוקרי קנבינואידים CBDבניגוד THCיש זיקה מחייבת מועטה ל CB1. אבל הרעיון הזה מבוסס על מדע ישן.
נתונים חדשים שעולים מקהילת מחקר הקנבינואידים הבינלאומית מצביעים על כך CBD מקיים אינטראקציה ישירה עם CB1 קולטן בדרכים רלוונטיות מבחינה טיפולית. אבל CBD חונה באתר עגינה אחר על CB1 שהוא נבדל מבחינה תפקודית THCאתר הקישור האורתוסטרי של. CBD מתחבר למה שמכונה אתר קישור “אלוסטרי” על גבי CB1 קוֹלֵט.
כאשר קנבידיול, אפנן אלוסטרי של CB1, עוגן בקולטן, זה לא מתחיל מפל איתות. אבל זה כן משפיע על האופן שבו CB1 קולטן מגיב לגירוי על ידי THC והקנבינואידים האנדוגניים. אפנון אלוסטרי של CB1 משנה את הקונפורמציה (צורתו) של הקולטן, ולכך יכולה להיות השפעה דרמטית על היעילות של איתות התא.
בכל קרום תא יש הרבה קולטנים לסוגים רבים של מולקולות שליח, המשפיעות על פעילות התא. זה לא נדיר שלקולטן יש שני אתרי קישור או לוקוסים שונים שניתן להפעיל על ידי תרופות שונות ותרכובות אנדוגניות. האתר האורתוסטרי הוא המתג שתרופה מפעילה, בעוד שמאפנן אלוסטרי יכול להגביר או להקטין את יכולתו של הקולטן לשדר אות בהתאם לאופן שבו המאפנן האלוסטרי משנה את הקונפורמציה של הקולטן.
כדי להרחיב את מטפורת המנעול והמפתח: אם אתר הקישור האורתוסטרי הוא המנעול בדלת, אזי אתר הקישור האלוסטרי, כאשר הוא מופעל, מקל על פתיחת המנעול או קשה יותר. “מאפנן אלוסטרי חיובי” משנה את צורת הקולטן באופן שמגביר את איתות הקולטן, בעוד ש”מאפנן אלוסטרי שלילי” יפחית את העברת הקולטן.
ריפוי בלי הגבוה?
תרופות רבות מכוונות לאתרי קישור אורתוסטריים לגירוי קולטן. Big Pharma גם הביאה לשוק כמה מאפננים אלוסטריים סינתטיים של מערכות קולטנים אחרות (Mimpara, Piracetam ו- Selzentry, למשל). קיים עניין רציני בקרב חברות התרופות באפנון אלוסטרי של המערכת האנדוקנבינואידית. בתיאוריה, אם לא בפועל, מאפננים אלוסטריים יכולים לקדם את המערכת להגברה או עיכוב על ידי כוונון עדין של שידור הקולטן בעדינות מדהימה.
גירוי מלא של CB1 יכול לספק יתרונות טיפוליים, אבל THCהפסיכואקטיביות של מגבילה באופן מהותי את התועלת הרפואית שלה, על פי קטכיזם ביג פארמה. עבור השוטרים הרפואיים, התגבשות היא בהגדרה תופעת לוואי שלילית. אפנון אלוסטרי מעלה את הסיכוי לעלייה CB1 פעילות קולטן מבלי לגרום לדיספוריה מטרידה או אופוריה מיותרת.
מדענים מאוניברסיטת אברדין בסקוטלנד סינתזו מאפנן אלוסטרי חיובי של CB1 לטיפול בכאב ובהפרעות נוירולוגיות. כאשר חוקרים מאוניברסיטת וירג’יניה חבר העמים בדקו את התרכובת על עכברים, התרופה הניסיונית הזו, המכונה “ZCZ011,” לא היו לו השפעות פסיכואקטיביות משלו, אך הפחיתו את הכאב הנוירופתי והדלקתי על ידי חיזוק הכאב CB1 תגובת הקולטן לאננדמיד, תרכובת אנדוקנבינואידית.
המחקר על אפנון אלוסטרי של המערכת האנדוקנבינואידית עדיין בשלבים הראשונים שלו. מאפננים אלוסטריים של CB1 התגלו לראשונה בשנת 2005. יחלפו עשר שנים עד שמדענים מאוניברסיטת דאלהוזי בהליפקס, קנדה, דיווחו בכתב העת British Journal of Pharmacology כי קנאבידיול הוא מאפנן אלוסטרי שלילי של CB1 בַּמַבחֵנָה. זה אומר ש CBD מוריד את התקרה על היכולת של THC וקנבינואידים אנדוגניים לגירוי CB1.
צוות המחקר הקנדי זיהה את הנישה המולקולרית המדויקת שבה CBD פארקים ב- CB1 קולטן, חלבון המורכב מ-472 חומצות אמינו המחוברות יחד בשרשרת מקומטת העוטפת את קרום התא שבע פעמים. מדענים יכולים לעבור מוטציה CB1 קולטנים בדיוק, מכוונים לחומצת אמינו אחת בכל פעם. נתונים שנוצרו על ידי ניתוח מוטציות סימנו את המיקומים 98 ו-107 על CB1שרשרת חומצות האמינו של מוקד העגינה העיקרי עבור CBD.
מתג דימר
אפנון אלוסטרי שלילי של CB1 דומה מבחינה רעיונית למתג עמעם בגוף תאורה. CBD משנה את הקוגניציה ומשפר את מצב הרוח; הוא יוצר תאורת מצב רוח למוח ומעמעם את ‘אור הסטרוב’ המעורר התקפים. כמאפנן אלוסטרי שלילי של ה CB1 קוֹלֵט, CBD מראה הבטחה מיוחדת לטיפול במצבים הקשורים לעודף אנדוקנבינואידים או לפעילות יתר (השמנה, הפרעות מטבוליות, מחלות כבד, בעיות קרדיווסקולריות), בעוד שמאפנן אלוסטרי חיובי המשפר CB1 איתות קולטן יכול להועיל למחלות הקשורות לחסרים אנדוקנבינואידים (כגון אנורקסיה, מיגרנות, מעי רגיז, פיברומיאלגיה, ו PTSD).
יש לציין כי מאפננים אלוסטריים בדרך כלל אינם מסוגלים לשנות את קונפורמציה של הקולטן אלא אם כן מעורר גם אתר הקישור האורתוסטרי. CBD יכול לווסת CB1 איתות קולטן רק כאשר THC או תרכובת קנבינואידית אחרת פעילה באתר הקישור האורתוסטרי. במונחים של טיפול בקנאביס צמחי שלם, CBDיעילותו של מאפנן אלוסטרי דורשת נוכחות משותפת של THC.
THC ו CBD עבודה במקביל; הם הפאוור קאפל של טיפולי קנאביס. בהתחשב בסינרגיות האינטימיות בין שתי התרכובות הצמחיות הללו, כמה הגיוני לייחס פסיכואקטיביות אך ורק לאחד (THC) ולא האחר (CBD)? האם זה באמת נכון להגיד את זה CBD האם חומר “לא פסיכואקטיבי”?
חוקרים הוכיחו זאת CBD מקנה השפעות אנטי פסיכוטיות, חרדות (מפחיתות חרדה) ואנטי דיכאון. אם CBD יכול להקל על חרדה או דיכאון או פסיכוזה, אז ברור שקנבידיול הוא חומר משנה מצב רוח עמוק, גם אם הוא לא מספק הרבה בדרך של אופוריה. אולי עדיף להגיד את זה CBD הוא “לא פסיכואקטיבי כמו THC,” במקום לחזור על הפזמון המוכר והמעט מטעה ש”CBD אינו פסיכואקטיבי.”
הזיהוי של קנבידיול כמאפנן אלוסטרי שלילי הנקשר ישירות ל CB1 קולטן מאתגר הנחות עתיקות יומין לגבי CBD ושופך אור חדש על הפוטנציאל הרפואי שלה. בתורו, ככל שההבנה המדעית והניסיון הטיפולי שלנו מעמיקים, התיאור של CBD מכיוון שאינו פסיכואקטיבי עלול ליפול בצד הדרך.
Jahan Marcu הוא קצין מדע ראשי ב-American for Safe Access עם ניסיון של 14 שנים במחקר ותקנות קנאביס. Ali S. Matthews הוא שם העט של חוקר אנדוקנבינואידים החוקר כיום מאפננים אלוסטריים ואת מוח היונקים, שרוצה להגן על הפרטיות והזהות של המעבדה שלו במימון פדרלי. מרטין א.לי הוא המנהל של פרויקט CBD והמחבר של אותות עשן: היסטוריה חברתית של מריחואנה – רפואי, פנאי ומדעי.
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.
מקורות
- אבוד לִי. “מודולים אלוסטריים: דלת צדדית.” J Med Chem. 2016 ינואר 14;59(1):42-43.
- Bogna Ignatowska-Jankowska, et al. “קנבינואיד CB1 מאפנן אלוסטרי חיובי לקולטן הפחית כאב נוירופתי בעכבר ללא השפעות פסיכואקטיביות.” נוירופסיכופרמקולוגיה. 29 ביולי 2015.
- אלהם חאג’לי ואח’. “אגוניזם מוטה ומודולציה אלוסטרית מוטה ב- CB1 קוֹלֵט.” פרמקולוגיה מולקולרית. 4 ביוני 2015.
- קוקארני אחר הצהריים, ועוד. “בדיקות קוולנטיות אלקטרופיליות ופוטואפיניות חדשות למיפוי האתרים האלוסטרויים של קולטן קנבינואיד 1.” J Med Chem. 3 בנובמבר 2015.
- לפרירי RB, ועוד. “קנבידיול הוא מאפנן אלוסטרי שלילי של קולטן הקנבינואיד מסוג 1.” בר ג’יי פרמקול. 27 ביולי 2015.
- סטרייקר א, ואח’. “מכוון לאלוסטריזם: הערכה של מאפננים אלוסטריים של CB1 במודל נוירוני”. מחקר פרמקולוגי 2015 23 ביולי.