קטע מתוך אותות עשן: היסטוריה חברתית של מריחואנה – רפואי, פנאי ומדעי.
קבל ספר
עד סוף שנות ה-80, חקר המריחואנה נשאר תחום אזוטרי למדי שכלל מספר קטן של מדענים בארצות הברית ומחוצה לה. המאמצים שלהם הוגדרו על ידי האג’נדה הפוליטית של המכון הלאומי להתעללות בסמים, שסבסד מחקרים שנועדו להוכיח את ההשפעות המזיקות של קנאביס, תוך חסימת חקירה לגבי היתרונות הפוטנציאליים של מריחואנה. אבל במקום להכפיש את הקנאביס, NIDA עזר בלי משים להקל על סדרה של תגליות עיקריות על פעולתו הפנימית של המוח האנושי. פריצות דרך אלו הולידו מהפכה במדע הרפואה והבנה עמוקה של בריאות וריפוי. “על ידי שימוש בצמח שקיים כבר אלפי שנים, גילינו מערכת פיזיולוגית חדשה בעלת חשיבות עצומה”, אומר רפאל מחולם, דיקן קהילת מחקר הקנבינואידים הטרנס-לאומית. “לא היינו יכולים להגיע לשם אם לא היינו מסתכלים על המפעל.”
מאז הזיהוי והסינתזה של THC על ידי הצוות של מחולם בישראל ב-1965, מדענים למדו הרבה על הפרמקולוגיה, הביוכימיה וההשפעות הקליניות של קנאביס. נראה היה שלכולם הייתה דעה על מריחואנה, אבל אף אחד לא באמת ידע איך זה עובד. סיר עישון גרם לך לאבנים, אבל מה הוא בעצם עשה בתוך המוח ברמה המולקולרית כדי לשנות את התודעה עדיין לא היה ידוע. אף אחד עדיין לא יכול היה להסביר איך קנאביס עבד כממריץ תיאבון, איך הוא מרכך בחילות, מרגיע התקפים והקל על כאבים. אף אחד לא הבין איך מריחואנה מעושנת יכולה לעצור התקף אסטמה בשניות, לא דקות. אף אחד לא ידע למה זה העלה את מצב הרוח. למרות שהיו עדויות רבות לכך שקנאביס יכול לשפר מגוון רחב של תסמיני מחלה, לקח למדענים זמן רב להבין כיצד מריחואנה מייצרת את שלל ההשפעות שלה.
כאשר חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת ג’ונס הופקינס זיהו אתרי קולטנים במוח המסוגלים להיקשר לאופיאטים ב-1973, כמה מדענים ציפו שגילוי אתרי קולטנים למריחואנה יגיע בקרוב. אבל קשה היה להגדיר את אלה. יחלפו 15 שנים עד שמחקר במימון ממשלתי בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סנט לואיס קבע שלמוח היונקים יש אתרי קולטנים – מולקולות חלבון מיוחדות המוטבעות בקרום התא – המגיבים תרופתית לתרכובות בשרף מריחואנה. בכל קרום תא יש הרבה קולטנים לסוגים רבים של מולקולות שליח, המשפיעות על פעילות התא.
זוהו בתחילה על ידי פרופסור אלין האולט ותלמידה לתואר שני ויליאם דווין, התברר שהקולטנים לקנבינואידים נמצאים בשפע הרבה יותר במוח מכל קולטנים אחרים הקשורים לחלבון G.1 מתויג רדיואקטיבי, חזק THC אנלוגי מסונתז על ידי פייזר (“CP55,940″) אפשרה לחוקרים להתחיל למפות את מיקומם של קולטני קנבינואידים במוח. נמצא כי הקולטנים הללו מרוכזים באזורים האחראים על תהליכים נפשיים ופיזיולוגיים המושפעים ממריחואנה – ההיפוקמפוס (זיכרון), קליפת המוח (קוגניציה גבוהה יותר), המוח הקטן (קואורדינציה מוטורית), גרעיני הבסיס (תנועה), ההיפותלמוס (תיאבון) , האמיגדלה (רגשות), ובמקומות אחרים. ישנם מעט קולטנים לקנבינואידים בגזע המוח, האזור השולט בנשימה ובדפיקות הלב – וזו הסיבה שאיש מעולם לא סבל ממנת יתר קטלנית של מריחואנה.
ב-18 ביולי 1990, בפגישה של המכון לרפואה של האקדמיה הלאומית למדע, הודיעה ליסה מטסודה שהיא ועמיתיה במכון הלאומי לבריאות הנפש (NIMH) השיגו פריצת דרך גדולה – הם קבעו את המדויק DNA רצף המקודד א THC-קולטן רגיש במוח של החולדה. לאנשים יש אותו קולטן, המורכב מ-472 חומצות אמינו המחוברות יחד בשרשרת מקומטת שמתפתלת קדימה ואחורה על פני קרום התא שבע פעמים. קולטני קנבינואידים מתפקדים כמכשירי חישה עדינים, סורקים זעירים רוטטים שנועדו ללא הרף לקלוט רמזים ביוכימיים שזורמים דרך נוזלים המקיפים כל תא. מטסודה גם חשפה שהיא שיבטה בהצלחה את הקולטן למריחואנה.
השיבוט של הקולטן לקנאביס היה מכריע. זה פתח את הדלת למדענים לפסל מולקולות – תרופות חדשות – ש”מתאימות” לקולטנים האלה קצת כמו מפתחות בחריץ. כמה מפתחות (“אגוניסטים”) הפעילו את הקולטן; אחרים (“אנטגוניסטים”) כיבו אותו.2 בנוסף לסינתזה של אגוניסטים ואנטגוניסטים של קולטן קנבינואידים, מדענים ערכו ניסויים בעכברי “נוקאאוט” מהונדסים גנטית שחסרו קולטן זה. כאשר ניתן לעכברי נוקאאוט, ה THC לא היה לאן להיקשר ולכן לא יכול היה להפעיל שום פעילות. זו הייתה הוכחה נוספת לכך THC פועל על ידי הפעלת קולטני קנבינואידים במוח ובמערכת העצבים המרכזית. לבסוף, לאחר חמישים מאות שנה של שימוש רפואי, הבסיס המדעי של טיפול בקנאביס הגיע למוקד.
עד מהרה זיהו החוקרים סוג שני של קולטן קנבינואיד, המכונה “CB-2″, שרווח בכל מערכת העצבים ההיקפית ומערכת החיסון. CB-2 קולטנים קיימים גם במעיים, בטחול, בכבד, בלב, בכליות, בעצמות, בכלי דם, בתאי לימפה, בבלוטות האנדוקריניות ובאיברי הרבייה. THC מגרה את CBקולטן -2, אבל זה לא גורם לרמה הפסיכואקטיבית שהסיר מפורסם בו (מכיוון CB-2 קולטנים אינם מרוכזים במוח); THC מחייב ל CB-1, הקולטן של מערכת העצבים המרכזית, גורם לגבוה. ה CB-1 קולטן מתווך פסיכואקטיביות. CB-2 מסדיר את התגובה החיסונית. מריחואנה היא חומר רב תכליתי מכיוון שהיא פועלת בכל מקום, לא רק במוח.
כשם שחקר האופיום הביא לגילוי האנדורפינים, החומר דמוי המורפיום של המוח עצמו, כך גם מחקר המריחואנה יוביל לגילוי של חומר טבעי ופנימי. THCתרכובת כמו, “הקנאביס הפנימי” שלנו, כביכול. בשנת 1992, רפאל מחולם, בשיתוף עם NIMH עמית המחקר וויליאם דבן וד”ר למיר האנוש, מצאו נוירוטרנסמיטר חדש, קנבינואיד אנדוגני (כלומר “מיוצר באופן פנימי”) המופיע באופן טבעי. “אנדוקנבינואיד” זה מתחבר לאותם קולטנים של תאי מוח של יונקים כמו THC. מחולם החליט לקרוא לזה “אננדמיד”, שמקורו במילה הסנסקריט לאושר. בשנת 1995, הקבוצה שלו גילתה מולקולה אנדוקנבינואידית גדולה שנייה – “2-א.ג” [2-arachidonoylglycerol]-שקושר לשניהם CB-1 ו CB-2 קולטנים.3
על ידי מעקב אחר המסלולים המטבוליים של THC, מדענים נתקלו במערכת איתות מולקולרית שלא הייתה ידועה עד כה, הממלאת תפקיד מכריע בוויסות מגוון רחב של תהליכים ביולוגיים. מערכת איתות מולקולרית זו מווסתת את האופן שבו אנו חווים כאב, מתח, רעב, שינה, מקצבי היממה שלנו, לחץ הדם שלנו, טמפרטורת הגוף, צפיפות העצם, פוריות, חוזק מעיים, מצב רוח, חילוף חומרים, שימור זיכרון ועוד.
מדענים מכנים אותה “המערכת האנדוקנבינואידית” – כך נקראת על שם הצמח שהוביל לגילויו. השם מרמז שהצמח הגיע ראשון, אבל למעשה, כפי שהסביר ד”ר ג’ון מקפרטלנד, מערכת האותות הפנימית העתיקה הזו החלה להתפתח לפני יותר מ-500 מיליון שנה (הרבה לפני שהקנאביס הופיע), כאשר צורת החיים המורכבת ביותר הייתה ספוגים. האנדוקנבינואידים והקולטנים שלהם נמצאים בדגים, זוחלים, תולעי אדמה, עלוקות, דו-חיים, ציפורים ויונקים – בכל בעל חיים מלבד חרקים. ההיסטוריה האבולוציונית הארוכה שלו מצביעה על כך שהמערכת האנדוקנבינואידית חייבת לשרת מטרה חשובה ובסיסית מאוד בפיזיולוגיה של בעלי חיים.
חוקרי חברות הסמים הקדישו תשומת לב רבה לפיתוחים מתקדמים בתחום חקר הקנבינואידים, שמעט אנשים מחוץ לקהילה המדעית היו מודעים להם.4 האנדוקנבינואידים והקולטנים שלהם הופיעו כנושא חם בקרב מדענים ששיתפו את ממצאיהם בכתבי עת שנבדקו עמיתים טכניים ביותר ובכנסים שנתיים המתארחים על ידי האגודה הבינלאומית לחקר הקנבינואידים (ICRS). התקדמות בתחום המתפתח של מחקרי קנבינואידים תסלול את הדרך לאסטרטגיות טיפול חדשות במצבים פתולוגיים שונים – סרטן, סוכרת, כאבים נוירופתיים, דלקת פרקים, אוסטאופורוזיס, השמנת יתר, אלצהיימר, טרשת נפוצה, וכמה מחלות מוזרות של אטיולוגיה לא ידועה שנראה כי יש להן כמכנה המשותף שלהם הפרעה דלקתית או אוטואימונית.
לגילוי המערכת האנדוקנבינואידית יש השלכות עוצרות נשימה על כמעט כל תחום ברפואה, כולל ביולוגיה של הרבייה. ד”ר מאורו מקארונה מאוניברסיטת טרמו, איטליה, מתאר את המערכת האנדוקנבינואידית כ”מלאך השומר” או “שומר הסף” של רביית היונקים. האיתות האנדוקנבינואידי משפיע באופן מכריע לאורך תהליך הרבייה – החל מזירעון ועד להפריה, הובלה ביציות של הזיגוטה, השתלת עוברים והתפתחות העובר. קולטני קנבינואידים מתרבים בשליה ומאפשרים “הצלבה” נוירוכימית בין העובר לאם. הפעלה לא נכונה של המערכת האנדוקנבינואידית עלולה לגרום לבעיות חמורות, כולל הריון חוץ רחמי והפלה. לרמות מתאימות של אנדוקנבינואידים בחלב האם יש חשיבות קריטית לתחילת היניקה בילודים. קוליק תינוקות יוחס למחסור באנדוקנבינואידים.
המדענית הישראלית אסתר פרייד ראתה שעכברי נוקאאוט נעדרים CB הקולטנים דומים לתינוקות הסובלים מתסמונת “כישלון לשגשוג”. (חסרים עכברים CB הקולטנים אינם יונקים והם מתים בטרם עת.) זהו אחד ממצבים אניגמטיים רבים שעלולים להיווצר בגלל מערכת אנדוקנבינואידית לא מתפקדת. לאנשים יש רמות ורגישויות שונות של אנדוקנבינואידים מולדים. הנוירולוג איתן רוסו מאוניברסיטת וושינגטון מניח ש”מחסור קליני באנדוקנבינואידים” עומד בבסיס מיגרנות, פיברומיאלגיה, מחלות מעי רגיז ומקבץ של מצבים ניווניים אחרים, שעשויים להגיב בצורה חיובית לטיפולים בקנבינואידים.5
עבור ביג פארמה, מחקר הקנבינואידים הפך לסיפור על עכברי נוקאאוט וגברים. שימוש במכרסמים מהונדסים גנטית שחסר להם CB קולטנים, חוקרים הצליחו להוכיח שתרכובות קנבינואידים יכולות לשנות את התקדמות המחלה ולהחליש תסמינים שנגרמו בניסוי. “מודל חיה” של אוסטאופורוזיס, למשל, נוצר בעכברים רגילים ובעכברי נוקאאוט ללא קולטנים לקנבינואידים. כאשר ניתנה תרופה קנבינואידית סינתטית לשתי הקבוצות של עכברים אוסטאופורוטיים, נזקי העצם הופחתו בעכברים הרגילים אך לא השפיעו על מכרסמים ללא מכרסמים. CB קולטנים – מה שאומר שקולטני קנבינואידים מסייעים בוויסות צפיפות העצם.6
ניסויים אחרים יקבעו זאת CB איתות קולטן מווסת כאב ושיכוך כאבים, דלקת, תיאבון, תנועתיות מערכת העיכול, הגנה עצבית וניוון, יחד עם השפל והשפל של תאי מערכת החיסון, הורמונים ונוירוטרנסמיטורים אחרים המשנים מצב רוח כגון סרוטונין, דופמין וגלוטמט. כאשר מדגדג THC או בני דודיו האנדוגניים, קולטני קנבינואידים מעוררים מפל של שינויים ביוכימיים ברמה התאית שמעכבים פעילות פיזיולוגית מוגזמת.
מערכת החיסון האנושית, פלא פיזיולוגי מדהים, מתחילה כמו כבשן כאשר נדרשת חום כדי לטגן וירוס או פולש חיידקים. וכשהעבודה מסתיימת, איתות אנדוקנבינואידים מכבה את הלהבה, מקרר את החום ומשחזר הומאוסטזיס. (קנבינואידים – אנדו, צמחים וסינטטים – הם אנטי דלקתיים; הם ממש מקררים את הגוף.) אבל אם לולאת המשוב משתבשת, אם נורית הפיילוט בוערת גבוה מדי, אם מערכת החיסון מגיבה יתר על המידה ללחץ כרוני או טועה בגוף האדם חפץ זר, אז נקבע השלב להתפתחות מחלה אוטואימונית או הפרעה דלקתית.
האנדוקנבינואידים הם הנוירוטרנסמיטרים היחידים הידועים כמעורבים ב”אותות רטרוגרדית”, צורה ייחודית של תקשורת תוך תאית המעכבת תגובה חיסונית, מפחיתה דלקת, מרפה שרירים, מורידה לחץ דם, מרחיבה את מעברי הסימפונות, מגבירה את זרימת הדם המוחית (מהר של מחשבות!) , ומנרמל עצבים מעוררי יתר.7 איתות רטרוגרדי משמש כמנגנון משוב מעכב שאומר לנוירוטרנסמיטורים אחרים לקרר אותו כאשר הם יורים מהר מדי.8
לפני גילוי המערכת האנדוקנבינואידית, ידוע כי איתות רטרוגרדי מתרחש רק במהלך ההתפתחות העוברית של המוח ומערכת העצבים. כוריאוגרפיה אנדוקנבינואידים “מגוון רחב של תהליכי התפתחות במוח העוברי”, מסביר ד”ר ג’ון מקפרטלנד, כולל התפשטות והתמיינות של תאי גזע עצביים, תהליך המונחה על ידי רמזים חוץ-תאיים המועברים באמצעות CB קולטנים. מדענים ילמדו כי איתות קולטני קנבינואידים מווסת גם נוירוגנזה למבוגרים (צמיחת תאי מוח) ונדירת תאי גזע.
רמות אנדוקנבינואידים גבוהות במוח מופעלות על ידי שבץ מוחי ואירועים פתולוגיים אחרים – המעידים על התפקוד הנוירו-פרוקטי של האיתות האנדוקנבינואידי. פונקציה עיקרית של המערכת האנדוקנבינואידית – ולכן השפעה משמעותית של הקנבינואידים במריחואנה – היא נוירו-פרוקטטיבית במהותה: הגנה על תאי המוח מפני עירור רב מדי. המערכת האנדוקנבינואידית, על פי מחולם, היא חלק מ”רשת ההגנה הכללית של הגוף, הפועלת בשילוב עם מערכת החיסון ומערכות פיזיולוגיות שונות אחרות”. תגליותיו הציבו אתגר ישיר לאורתודוקסיה המדעית בכך שחשפו כי למוח יש ערכת תיקון טבעית, מנגנון מובנה של הגנה והתחדשות, שיכול לתקן עצבים ותאי מוח פגומים.
באופן אירוני, ה לָנוּ החיפוש הבלתי פוסק של הממשלה אחר תכונותיה המזיקות של מריחואנה הניב תובנות מדעיות מדהימות שאימתו את התועלת הטיפולית של העשב. על ידי גירוי CB-1 ו CB-2 איתות קולטן, מריחואנה מתפקדת כתחליף “שליח רטרוגרדי” המחקה את הדרך בה גופנו מנסה לשמור על איזון. קנאביס הוא רפואת צמחי מרפא ייחודית שמתחברת לאופן שבו הגוף שלנו פועל באופן טבעי. הודות לצמח הזה, מדענים הצליחו לפענח את השפה הראשונית שתאי העצב והמוח משתמשים בה כדי לתקשר. מרחם לקבר, על פני אינספור דורות, המערכת האנדוקנבינואידית מנחה ומגינה.
אבל קיים נתק גדול בין עולם המדע לציבור הרחב. מלבד חלקים מסוימים של הקהילה המדעית, מעט אנשים ידעו על המערכת האנדוקנבינואידית. רופאים, עיתונאים, פקידי ציבור – כמעט אף אחד לא היה רמז למחקר המדעי האחרון שהצליח להסביר מדוע מריחואנה היא תרופה כל כך מגוונת ומדוע היא, ללא ספק, החומר האסור המבוקש ביותר על פני כדור הארץ .
קבל ספר
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.
ציטוטים
1 קולטני קנבינואידים מזהים ומגיבים לשלושה סוגים של אגוניסטים (מפתחות הפעלה): קנבינואידים של חומצות שומן אנדוגניות המצויות בכל היונקים; פיטוקנבינואידים מרוכזים בשרף השמנוני על הניצנים והעלים של צמח המריחואנה; וקנבינואידים סינתטיים חזקים שנרקחו במעבדות של אוניברסיטאות וחברות תרופות.
2 קולטני קנבינואידים שייכים למשפחת העל של קולטני G-protein-coupled, הכוללת קולטנים אופיואידים. כאשר הקולטנים הללו חשים מולקולות מסוימות מחוץ לתא, תגובה ביוכימית מופעלת באמצעות “מסלולי העברת אותות” ספציפיים. קולטנים מצמידים לחלבון G מעורבים בתהליכי מחלה רבים, ולפי הדיווחים הם היעד של כ-40 אחוזים מכלל התרופות המודרניות.
3 אננדמיד ו-2-א.ג להשפיע על האורגניזם בדרכים “בעיקר מקומיות וספציפיות”, אומר מחולם. “הפעולות שלהם נמצאות בכל מקום. הם מעורבים ברוב המערכות הפיזיולוגיות שנחקרו” (“שיחה עם רפאל מחולם”, התמכרות 102[2007]: 887–93; ראה גם “המדע החדש של רפואה מבוססת קנבינואידים: ראיון עם ד”ר רפאל מחולם”, בדיוויד ג’יי בראון, עורך, Mavericks of Medicine.
4 בסקירה ממושכת משנת 2006, “המערכת האנדוקנבינואידית כיעד מתפתח של פרמקולוגיה”, מדענים מהמכונים הלאומיים לבריאות דיווחו כי תרכובות קנבינואידים היו “הבטחה טיפולית” למצבים פתולוגיים שונים “החל מהפרעות מצב רוח וחרדה, הפרעות תנועה כמו מחלת פרקינסון והנטינגטון, כאב נוירופטי, טרשת נפוצה ופגיעות חוט השדרה, לסרטן, טרשת עורקים, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, יתר לחץ דם, גלאוקומה, השמנת יתר/תסמונת מטבולית ואוסטיאופורוזיס”, כמו גם מחלות אחרות שהן לכאורה מעבר ל- טווח הגעה של הרפואה האורתודוקסית (Pal Pacher, Sándor Bátkai, וג’ורג’ קונוס, “המערכת האנדוקנבינואידית כמטרה מתפתחת של טיפול תרופתי”, סקירת פרמקולוגיה 58[3][2006]: 389–462).
5 מחקר שנערך לאחרונה קבע שדיכאון קליני הוא מחלה של מחסור באנדוקנבינואידים. מתיו היל, מדען מאוניברסיטת קולומביה הבריטית, ניתח את “תכולת האנדוקנבינואידים בסרום” בנשים מדוכאות ומצא כי היא “מופחתת באופן משמעותי” בהשוואה לביקורות. היל ראה שהפחתה זו “מתאם שלילי למשך הפרק”, כלומר “ככל שהאפיזודה הדיכאונית ארוכה יותר כך ה-2-א.ג תוֹכֶן.”
6 צוות מחקר גרמני יוכיח זאת מאוחר יותר CBהפעלת קולטן -2 מעכבת את היווצרותם של תאים סופגים מחדש את העצם, המכונים אוסטאוקלסטים, על ידי ויסות מטה של מבשרי אוסטאוקלסטים, ובכך מטה את האיזון לטובת אוסטאובלסטים, תאים המקלים על יצירת העצם
7 במוח האנושי יש כ-100 מיליארד נוירונים המתקשרים באמצעות נוירוטרנסמיטורים (מולקולות שליח אנדוגני) הפועלות במרחב שבין תאים, “השסע הסינפטי”. השסע הסינפטי הוא המקום שבו שני קנוקנות עצב מתכנסות מבלי לגעת בפועל; ברווח שבין קצות העצבים מסרים מועברים כימית (מועברים) מתא אחד למשנהו. ואילו כל נוירוטרנסמיטר אחר (סרוטונין, דופמין, גאבאוכו’) מאפשרת לדחפים עצביים לקפוץ על פני השסע הסינפטי, תרכובות אנדוקנבינואידיות נעות לאחור ויוצרות אינטראקציה עם CB קולטנים הממוקמים אסטרטגית על אקסונים עצביים “פרה-סינפטים”. CB איתות רטרוגרדי של קולטן מקל על תהליך המכונה “עיכוב קדם-סינפטי”, שמפריע ומאט את שחרורם של נוירוטרנסמיטורים אחרים.
8 זהו הבסיס להשפעה הדו-פאזית של מריחואנה: הגוף מסנתז אנדוקנבינואידים הפועלים כמנגנון “האטה” כאשר תאי עצב מעוררים על ידי נוירוטרנסמיטורים מעוררים כגון נוראדרנלין וגלוטמט; וקולטני קנבינואידים מעבירים גם אותות כימיים ש”מאטים” את שחרורם של נוירוטרנסמיטורים מרגיעים כגון גאבא (שנקשר לאותו קולטן כמו ואליום ואלכוהול). על ידי האטה או עיכוב גאבא פעילות, המערכת האנדוקנבינואידית מאיצה את העניינים.
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.