CBD והקולטן הפסיכדלי

בקיצור שמשגע מדענים, סרוטונין נקרא לעתים קרובות ‘הנוירוטרנסמיטור של האושר’. תג זה מטריד במיוחד כאשר יותר ויותר פגמים מתגלים ב’השערת הסרוטונין’ של דיכאון – הרעיון שדיכאון נגרם על ידי מחסור בסרוטונין, שכדור (מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין) יכול לתקן.¹ סרוטונין הוא מולקולה מורכבת במוח ובפריפריה עם מערכת קולטנים עצומה ומסובכת המסווגת לשבעה תת-סוגים עיקריים המווסתים מגוון רחב של פונקציות פיזיולוגיות. לקרוא לסרוטונין מולקולת האושר הוא קצר.

החשיבות של סרוטונין מתעלה על מצבי נפש שמחים. מולקולת הסרוטונין, שנשמרה כקו דרך אבולוציוני בכל בעלי החיים הדו-צדדיים, כולל תולעים וחרקים, מווסתת את השחרור של חלק של נוירוטרנסמיטורים אחרים.² סרוטונין (שלעתים קרובות מקוצר כ-5-HT בגלל השם הכימי המתאים שלו 5-hydroxytryptamine) מעורב בהתנהגויות מגוונות כמו תוקפנות, למידה, תיאבון, שינה, קוגניציה ופעילות תגמול. הקולטנים לסרוטונין הפכו למטרות פרמצבטיות למגוון של הפרעות נוירופסיכיאטריות ומצבים הקשורים למעיים. תשעים אחוז מ-5-HT ממוקם ב GI מערכת, שבה הוא מסדיר את תנועתיות המעיים.

הביוכימאי מוריס ראפור בודד את הסרוטונין והבהיר את המבנה המולקולרי שלו בסוף שנות הארבעים. שני אתרי קישור ברורים לקולטן סרוטונין – 5-HT1 ו-5-HT2 (שונה מאוחר יותר ל-5-HT1A ו-5-HT2A) – זוהו במוח החולדה בשנת 1979. מסתבר שקנאבידיול (CBD), תרכובת קנאביס מופקרת ולא משכרת, נקשרת ישירות לשני הקולטנים הללו.

ואילו CBD בעל זיקה קשירה קטנה לקולטני הקנבינואידים הקלאסיים, CB1 ו CB2מספר תתי סוגים של קולטני סרוטונין הם אתרי עגינה מרכזיים עבור CBD. ה-5-HT2A קולטן גם מתווך את הפעולות של LSD, מסקלין וסמי הזיה אחרים. אבל CBD ו LSD לפעול ב-5-HT2Aהקולטן הפסיכדלי, בדרכים שונות, וכתוצאה מכך השפעות שונות באופן ניכר.

מתחמי רצפטורים

דווח בתחילה בשנת 2005, התגלית כי CBD מקיים אינטראקציה ישירה עם אלה (ואחרים) 5-HT קולטנים מרמזים על קשר רחב יותר בין המערכות האנדוקנבינואידיות והסרוטונרגיות שמדענים עדיין חושפים. קנבינואידים אנדוגניים וסרוטונין שניהם נשמרים היטב על פני מסות בעלי חיים ושניהם קשורים ל”משפחת על” נרחבת של קולטנים מצמדים לחלבון G במוח ובפריפריה. יתר על כן, קיימת תקשורת ניכרת בין שתי מערכות הנוירוטרנסמיטורים הללו, המעורבות בתפקודים פיזיולוגיים דומים בכל הגוף, כגון הקלה בחרדה, הפחתת כאב, הקלה על בחילות וכאבי ראש וויסות הטמפרטורה הפנימית.

משובצים על פני השטח של תאים, קולטנים מצמדים לחלבון G הם כל כך מסובכים שהמחקר של מסלולי האיתות שלהם כבר הניב חצי תריסר פרסי נובל על הבנת חלקים שונים בתמונה. ההפעלה של קולטן צמוד חלבון G מאות מחוץ לתא משחררת מולקולת שליח שנייה לפנים התא. מולקולות תוך תאיות אלו פועלות כשליחי ווסטרן יוניון המעבירים אותות בטלגרפים בכל רחבי התא. הבכורה שלהם בבריאות האדם מודגמת על ידי העובדה שכמחצית מכל התרופות המודרניות מכוונות לקולטן מצמד חלבון G.

פעם היה נהוג לחשוב שקולטנים מקושרים לחלבון G פועלים כשחקנים סולו – עד שמדענים למדו שהחלבונים הקשורים לטרנס-ממברנה יכולים להתחבר ו”להתעמעם” לקומפלקסים של קולטנים עם איתות חדש. (“דימר” הוא מבנה כימי שנוצר כאשר שניים מאותם קולטנים צפים סביב קרום השומנים מתחברים יחד ליחידה תפקודית.) פריצת הדרך הראשונה הגיעה בשנת 2002 כאשר חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון בסיאטל דיווחו על כך CB1 קולטני קנבינואידים לפעמים מסתבכים ויוצרים קומפלקסים “הוממריים” עם עצמם.

אנחנו עדיין לא מבינים לגמרי את ההשלכות הפיזיולוגיות של דימריזציה של קולטן, אבל זה ברור: סוגים שונים של קולטנים יכולים להשתלב ולהתעמעם זה עם זה. על פי מחקר משנת 2013 של מדענים ספרדים שחקר איסכמיה (פציעה שגורמת להפרעה בזרימת הדם) אצל חזרזירים שזה עתה נולדו, ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות היו מתווך על ידי 5-HT1A קולטן סרוטונין מחובר ל CB2 קולטן קנבינואידים בקומפלקס “הטרומר”. זה המקום שבו שני סוגי קולטנים שונים מתמזגים יחד ולעיתים קרובות מבצעים פעולות שאף אחד מהם לא עושה בעצמו.

קרוס-טוק

יש דיבור צולב ומשוב נרחב בין המערכות האנדוקנבינואידיות והסרוטונרגיות. אננדמיד, תרכובת קנבינואידית אנדוגנית, מראה פעילות ב-5-HT1A. כך גם CBDשתואר כ”אגוניסט זיקה צנוע ב-5-HT1A קוֹלֵט.”

אגוניסט מפעיל קולטן; אנטגוניסט חוסם קולטן. CBDAגרסת ה”חומצה” הלא מחוממת של קנבידיול שקיימת בצמח הגולמי, היא 5- חזק יותרHT1A אגוניסט מאשר CBD. CBDA מראה הבטחה רבה כחומר אנטי-הקאה וכטיפול בבחילות ציפיות.

כאשר מוזרקים למספר מבנים במוח, CBD מקל על 5-HT1A-הולכה עצבית מתווכת. CBD הפעלה של 5-HT1A הוכח שהקולטן מפחית את לחץ הדם, מוריד את טמפרטורת הגוף, מאט את קצב הלב ומפחית כאב. בשנת 2013, ה כתב העת הבריטי לפרמקולוגיה דיווח על כך 5HT1A מתווך CBDההשפעות המועילות במודלים של בעלי חיים של נזק לכבד, חרדה, דיכאון, כאב ובחילות.

CB1 קולטני קנבינואידים – המופעלים על ידי THCלא CBD – הם הקולטנים הנפוצים ביותר של חלבון G במערכת העצבים המרכזית. CB1 קולטנים נמצאים באזורי מוח רבים, כולל גרעין raphe הגבי, שהוא גם המקור העיקרי לסרוטונין במוח הקדמי. במודלים של בעלי חיים, גירוי הנוירונים הסרוטונרגיים הללו מוריד חרדה ונלחם בדיכאון. עיכובם גורם למצבי דיכאון.

עכברים שהונדסו גנטית כדי לא לבטא CB1 באזור מייצר סרוטונין זה של המוח נמצאו חרדים יותר מאשר עמיתיהם מהסוג הבר.

הפעלת קנבינואידים לטווח ארוך מווסתת 5-HT1A קולטנים, על פי מאמר משנת 2006 מאת Matthew Hill, et al, ב- כתב העת הבינלאומי לנוירופסיכופרמקולוגיה. מחקר אחר מנה מספר מצבים שבהם על ידי חסימת קולטני הסרוטונין, התרחשה הפחתה בהשפעות שונות של קנבינואידים כגון “התניה של זיכרון פחד, חיזוק זיכרון רגשי, אנטי-נוציספציה [painkilling]קטלפסיה, היפותרמיה [and] ההפעלה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל במכרסמים.”³

5-HT2A: מועד & שוכחים

CBD פעיל גם ב5-HT2A קולטן, אבל כנראה פחות בהשוואה ל CBDהזיקה המחייבת של 5-HT1A.

5-HT2A פעילות נקשרה לתופעות שונות, כגון כאבי ראש, הפרעות מצב רוח והזיות. תת-סוג קולטן סרוטונין זה ידוע בחשיבותו לחוויה הפסיכדלית. LSDמסקלין ורכיבים של פטריית הפסילוציבין הם אגוניסטים חזקים הנקשרים ל-5-HT2A – וכשזה יקרה תתכוננו לסיור המסתורין הקסום.

ראוי לציין שצריכה פומית של מינון גבוה של שרף קנאביס (חשיש) עלולה לעורר LSDהשפעות דומות, כולל הזיות קלידוסקופיות חיות. אכן, יש “גוף יוצא מן הכלל של ראיות ניסיוניות”, לדברי ד”ר איתן רוסו, “המרמזת THC הוא מעורר הזיות בעוד שהקנבינואיד הקשור באופן הדוק, קנבידיול (CBD) מתנגד לפעילות כזו”.

יכול להיות שה-5-HT2A קולטן מתווך את תכונות ההזיה של THC? בניגוד CBD, THC אינו מחייב ישירות ל-5-HT2A. אבל, כפי שצוין קודם לכן, THC מפעיל ישירות את CB1 קולטן קנבינואידים. ואנחנו יודעים ממאמר מדהים שפורסם על ידי PLoS ביולוגיה בשנת 2015 זאת CB1 קולטנים יוצרים קומפלקסים הטרודימרים עם 5-HT2A קולטנים. זה אומר ש CB1 ו-5-HT2A קולטנים יכולים להשתלב ולתפקד כישות משולבת.

באופן מסקרן, הקולטנים הללו הפועלים יחד מפעילים מסלולי איתות שאף אחד מהם לא גורם בעצמם. האם זה יכול להסביר את ההשפעות ההזיות של תרכיזי קנאביס במינון גבוה נותר עניין של ספקולציות. אבל אנחנו יודעים ממחקרים התנהגותיים על עכברים את זה CB1/5-HT2A קומפלקסים הטרומרים מתווכים את שני היתרונות החיוביים של משכך כאבים THCממש כמו THCהשפעות האמנזיה של [4]

ספציפית, ה PLOS ביולוגיה מחקר מצא את אלה הטרומרים קנבינואידים/סרוטונין “באים לידי ביטוי ופעילים תפקודית באזורי מוח ספציפיים המעורבים בפגיעה בזיכרון.” דיווח שלאחר מכן ב נוירוביולוגיה מולקולרית ייחס את הרגולציה של CB1/5-HT2A קומפלקסים הטרומרים בתאי ריח אנושיים לצריכת קנאביס כרונית.

חלק מתומכי הקנאביס עלולים להתייחד עם הטענה ששימוש כרוני בעשב האהוב עליהם גורם לאובדן זיכרון לטווח קצר, אבל קשה להתווכח עם הראיות המדעיות: בעכברים ובבני אדם, קנאביס בדרך כלל מקשה על הזיכרון, למשל, הפרטים של סרט די טובים או, ביחס למכרסמים, לנווט במבוך באותה מהירות.

אבל THCההשפעה של הזיכרון על הזיכרון אינה בהכרח מזיקה. למעשה, רחוק מלהיות ליקוי, שכחה יכולה להיות אחד ההיבטים הטיפוליים החשובים ביותר של המריחואנה. קנבינואידים עשויים להיות בדיוק הדבר שיעזור לוותיק לשכוח אירוע מעורר או לפחות להוריד את החנק של הזיכרון הזה.

נראה שתסביכי ההטרומרים הללו מתווכים חלק מהליקויים הקוגניטיביים המיוחסים להם THC כמו גם היתרונות שלו.

CBD, THC & 5-HT3A

ה-5-HT3A הקולטן מחייב אזכור קצר לפחות מכיוון שהוא ייחודי בין קולטני הסרוטונין. בניגוד לכל תת-הסוגים האחרים של קולטני סרוטונין, 5-HT3A אינו קולטן מצמד חלבון G. במקום זאת, 5-HT3A מתפקד כתעלת יונים.

תעלת יונים מווסתת את זרימת היונים על פני קרום התא ובכך מסייעת לווסת את האותות החשמליים המהירים המשמשים את המוח.

ממוקם בפריפריה כמו גם במערכת העצבים המרכזית, 5-HT3A קולטנים מעורבים בהפרעות במצב הרוח, כמו גם בהעברת אותות כאב. תרופות אנטגוניסטיות החוסמות את 5-HT3A קולטן משמשים לטיפול בבחילות והקאות הנגרמות על ידי כימותרפיה.

שניהם THC ו CBD הם מאפננים אלוסטריים שליליים חזקים של 5-HT3A קולטנים. זה אומר ש THC ו CBD אינטראקציה עם 5-HT3A קולטן באופן שמשנה את הקונפורמציה שלו, או צורתו, כך שהקולטן נוטה פחות להיקשר ביעילות עם הליגנד המקומי שלו, סרוטונין, ולהופעל על ידי הליגנד המקורי שלו.

זה עשוי להסביר חלק מההשפעות נגד בחילה של THC ו CBD. באופן מסקרן, אננדמיד, הקנבינואיד המקומי, גם גורם לעיכוב מסוג זה. קנבינואידים צמחיים וקנבינואידים אנדוגניים פועלים במקביל למערכת הסרוטונין כדי לעזור להקל על עוד מחלה אנושית.

---

לקס פלגר כותב מאמרים על פסיכואקטיביים ורומנים גרפיים על המערכת האנדוקנבינואידית. הוא מנחה את הסלון הפסיכדלי 2.0 ואת הפודקאסט של Greener Grass, תוך שהוא מארגן אירועי סיפור עם מיקרופון פתוח על סמים פסיכואקטיביים.

---

הערות שוליים

1. על ידי חסימת ספיגה חוזרת של סרוטונין, SSRIs (מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים) להגדיל את הריכוז של 5HT בשסע הסינפטי בין תאי עצב ובעקבותיו פעילות עצבית. אבל שימוש כרוני של מסוימות SSRIs הוכח כמוריד את רמת הבסיס של סרוטונין אנדוגני.
2. סרוטונין, הידוע כמווסת הזדקנות התנהגותית ואריכות ימים בנמטודה הפרימיטיבית, מתפקד כמוליך עצבי במערכת העצבים של רוב בעלי החיים. ריכוזי סרוטונין נמצאים בארס חרקים וכן בפטריות ופירות שונים, לרבות שזיפים, קיווי, בננה, אננס, פלנטיינים ועגבניות.
3. יש הרבה שמדענים עדיין לא מבינים כיצד ומתי הקנבינואידים מווסתים את שחרור הסרוטונין. משתנים רבים נכנסים לתמונה. איזה 5-HT תת-סוגי קולטן מעבירים אות מעכב; אחרים 5-HT תת-סוגים מעבירים אות מעורר. קולטני קנבינואידים פועלים גם בצורה דו-כיוונית, וגורמים לעירור עצבי וגם לעיכוב על ידי פעולה על גלוטמט ו גאבא נוירוטרנסמיטורים, בהתאמה. והמאפיינים הדו-פאזיים של הקנבינואידים, לפיהם מינונים נמוכים וגבוהים מביאים להשפעות הפוכות, הם גורם מבלבל נוסף. כמה מחקרים מצביעים על כך THC מפחית את ייצור הסרוטונין באמצעות ה CB1 קוֹלֵט. אבל כמה מחקרים אחרים מגיעים למסקנות מבלבלות לגבי מה בדיוק קורה עם CB1 קולטנים וסרוטונין בגרעין raphae dorsal. אין מתאם פשוט: הטון האנדוקנבינואידי של האזור, חוזק הסינפסה וצפיפות CB1 קולטנים כולם משפיעים אם CB1 הפעלה תגרום לירי של נוירונים סרוטונרגיים או לעיכוב. כפי שנכון לעתים קרובות עם מערכות ניואנסיות אלה, אין מתג כיבוי והדלקה פשוט אלא מנגנון משוב משתנה ומורכב בעבודה.
4. אדריאן דוויט-לי מוסיף: “דימריזציה, למעשה, עשויה להיות המפתח להבנה מדוע חלק מהכימיקלים המפעילים 5-HT2A אינם פסיכדליים (כגון הסרוטונין עצמו). כמה מחקרים מראים שגורמי הזיה אוהבים LSD גורם 5-HT2A לדימריזציה עם mGlu2, קולטן צמוד חלבון G המגיב למוליך העצבי גלוטמט. מצד שני, סרוטונין ומולקולות אחרות שאינן הזויות יפעילו 5-HT2A מבלי לגרום לו להתעמעם. השערה זו, לעומת זאת, מבוססת על סימולציות ממוחשבות וצריכה ראיות נוספות”.

מקורות

• אלפיק אדון, Egertová M. הנוירוביולוגיה והאבולוציה של איתות קנבינואידים. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 במרץ 29;356(1407):381-408.
• Fernández-Ruiz J, Sagredo O, Pazos אדון, García C, Pertwee R, Mechoulam R, Martínez-Orgado J. Cannabidiol עבור הפרעות נוירודגנרטיביות: יישומים קליניים חדשים וחשובים עבור phytocannabinoid זה?. Br J Clin Pharmacol. 2013 פברואר;75(2):323-33.
• פרנקלין JMקרסקו GA. אגוניסטים לקולטן קנבינואידים מגבירים את הוויסות ומשפרים את סרוטונין 2A (5-HT(2A)) פעילות קולטן באמצעות ERK1/2 איתות. סינפסה. 2013 Mar;67(3):145-59.
• Galindo L, Moreno E, López-Armenta F, Guinart D, Cuenca-Royo A, et al. משתמשי קנאביס מציגים ביטוי משופר של CB₁–5HT_2A הטרומרים קולטן בתאי נוירופיתל ריח. מול נוירוביול. 2 בינואר 2018
• גדס SD, Assadzada S, Lemelin D, Sokolovski A, Bergeron R, et al. אפנון ספציפי למטרה של כניסות קליפת המוח הקדם-מצחית היורדות לגרעין raphe הגבי על ידי קנבינואידים. Proc Natl Acad Sci US A. 2016 May 10;113(19):5429-34. PubMed PMID: 27114535.
• Haj-Dahmane S, Shen RY. אנדוקנבינואידים מדכאים העברה סינפטית מעוררת לנוירוני סרוטונין רפי גב דרך הפעלה של פרה-סינפטי CB1 קולטנים. J Pharmacol Exp Ther. 2009 אוקטובר;331(1):186-96.
• Häring M, Marsicano G, Lutz B, Monory K. זיהוי הקולטן לקנבינואיד מסוג 1 בתאים סרוטונרגיים של גרעיני raphe בעכברים. מדעי המוח. 2007 מאי 25;146(3):1212-9.
• גִבעָה MNשמש JCצה MTגורזלקה ב.ב. שינוי תגובתיות של תת-סוגי קולטני סרוטונין בעקבות טיפול קנבינואיד ארוך טווח. Int J Neuropsychopharmacol. 2006 יוני;9(3):277-86.
• Mendiguren A, Aostri E, Pineda J. ויסות של מערכות נוראדרנרגיות וסרוטונרגיות על ידי קנבינואידים: רלוונטיות להשפעות הנגרמות על ידי קנבינואידים. Life Sci. 1 בינואר 2018; 192:115-127.
• Moranta D, Esteban S, García-Sevilla JA. השפעות דיפרנציאליות של טיפול תרופתי קנבינואידי חריף, בתיווך CB1 קולטנים, על פעילות in vivo של טירוזין וטריפטופן הידרוקסילאז במוח החולדה. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. מאי 2004;369(5):516-24.
• פאזוס אדון, Mohammed N, Lafuente H, Santos M, Martínez-Pinilla E, et al. מנגנונים של הגנה עצבית קנאבידיול בחזירים היפוקסיים-איסכמיים: תפקידם של 5HT(1א) ו CB2 קולטנים. נוירופרמקולוגיה. 2013 אוגוסט;71:282-91.
• Piñeyro G, Blier P. Autoregulation של נוירוני סרוטונין: תפקיד בפעולת תרופות נוגדות דיכאון. Pharmacol Rev. 1999 Sep;51(3):533-91.
• רוסו EBBurnett A, Hall B, Parker KK. תכונות אגוניסטיות של קנאבידיול ב-5-HT1קולטנים. Neurochem Res. 2005 אוגוסט;30(8):1037-43.
• Viñals X, Moreno E, Lanfumey L, Cordomí A, Pastor A, et al. פגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי Delta9-tetrahydrocannabinol מתרחשת דרך הטרומרים בין קנבינואידים CB1 וסרוטונין 5-HT2A קולטנים. PLoS ביול. 2015 יולי;13(7):e1002194.
• Wager-Miller J, Westenbroek R, Mackie K. דימריזציה של קולטנים מצמידים לחלבון G: CB1 קולטני קנבינואידים כדוגמה. Chem Phys Lipids. 2002 31 בדצמבר;121(1-2):83-9.