קפה וקנאביס הם שניים מהחומרים הפסיכואקטיביים הנפוצים ביותר בעולם. בעוד שקנאביס נצרך לעתים קרובות כדי להרפות את הגוף, לשפר את התפיסה ולעורר יצירתיות, קפה – כמו תה ומשקאות אחרים המכילים קפאין – משמש בדרך כלל כדי להמריץ ולעזור לאנשים להתמקד, במיוחד לנוכח תשישות.
האם זה הגיוני לצרוך קנאביס וקפה ביחד? איך הם מקיימים אינטראקציה? האם זה מתאים לביטול הפלילי THC-קנאביס עשיר נמכר לראשונה ללא מרשם בבתי הקפה של אמסטרדם?
לאחרונה, כמה חברות סטארט-אפ לא מוסדרות של קנאביס החלו לייצר ולמכור קפה עם מנות של קנבוס. CBD. האם קפאין וקנאבידיול הם באמת שילוב טוב, או שזה רק גימיק שיווקי חכם?
אפקטים הפוכים
קפאין נחשב בדרך כלל כמשפר קוגניטיבי קל. זה מגביר את יכולת המיקוד ויכול לשפר את הזיכרון לטווח קצר. מבחינה פיזיולוגית, קפאין מקדם את חילוף החומרים של השומן ומרחיק ישנוניות. השפעות אלו הן לרוב הפוכות לאלו של THCשיכול גם לעזור לאדם להתמקד, אבל פוגע לזמן קצר בזיכרון לטווח קצר תוך הפחתת חילוף החומרים של השומן. [1]
קפאין הוא חומר ממריץ המפעיל את מערכת העצבים הסימפתטית, שהוא מהותי לתגובת הלחץ האנושית הבסיסית. אבל THC מקל רבות מהשפעות הלחץ. באופן פרדוקסלי, THC יכול אפילו לשחזר את הזיכרון בבעלי חיים שנפגעו מלחץ כרוני. כאשר משלבים קפה וקנאביס, אילו אפקטים מנצחים?
מאז צמחי-קנבינואידים כמו THC ו CBD מעכבים באופן חלש את חילוף החומרים של קפאין על ידי חסימת אנזים הנקרא CYP1A2אפשר לצפות שקפאין יגבר על הקנבינואידים. [2]
כפי שמתברר, האינטראקציה ביניהם אינה כה פשוטה. קפאין למעשה מגביר פגיעה בזיכרון הנגרמת על ידי THC. והשפעה זו עשויה להיות ספציפית לזיכרון לטווח קצר. כדי להבין איך זה קורה, יש צורך להסתכל על התכונות הנוירולוגיות של התרכובות המיוחדות הללו.
נָמוּך & מינונים גבוהים של קפאין
לקפאין יש שתי השפעות ביוכימיות עיקריות. במינונים נמוכים זה חוסם קולטנים לאדנוזין (A1, A2Aו A3). קולטנים אלה קשורים בדרך כלל עם ישנוניות. אדנוזין מווסת את מחזור השינה-ערות ומווסת את ההתרחבות וההתכווצות של כלי הדם. ההשפעות המעוררות של קפה ותה נובעות מעיכוב של קולטני אדנוזין. וכאבי הראש שחלק מהאנשים חווים במהלך גמילה מקפאין נובעים ככל הנראה מהתכווצות כלי הדם במוח.
במינונים גבוהים יותר, קפאין מעכב סוג של אנזים הנקרא פוספודיאסטראז (PDE). PDEמפרקים שליחים כימיים חשובים שנוצרים על ידי קולטני קנבינואידים ואדנוזין כאחד. שליחים אלו נקראים מחזוריים AMP (cAMP) וה-cGMP הקשור. הן חלק ממולקולות האיתות הנפוצות ביותר בתאים. [3]
PDE אנזימים הם יעד של תרופות אסטמה, כמו גם ויאגרה.
אדנוזין: CB1 שׁוֹעֵר
A1 קולטני אדנוזין
CB1 קולטני קנבינואידים ו A1 קולטני אדנוזין מאכלסים את ההיפוקמפוס – אזור במוח האחראי להיבטים רבים של הזיכרון. זיכרון לטווח קצר, בפרט, מעובד על ידי שינויים נוירולוגיים קצרים בהיפוקמפוס. כאשר ההיפוקמפוס A1 מופעל מאוד, ה יעילות של קנבינואידים ב CB1 מופחת. THCאנדוקנבינואידים או קנבינואיד סינתטי ניסיוני עדיין יוכלו להפעיל CB1אבל אפילו מינונים גבוהים יפיקו אפקט קטן יותר.
במחקר משנת 2011 בראשות מדענים פורטוגלים מאוניברסיטת ליסבון, THCהאפקט של היה חזק בשליש כאשר ניתן יחד עם an A1 אגוניסט לקולטן לאדנוזין. (אגוניסט מפעיל קולטן; אנטגוניסט חוסם את הקולטן.) לעומת זאת, חסימת A1 קולטן יגביר את ההשפעה של קנבינואידים, אבל רק במצבים שבהם A1 כבר פעיל. [4] המנגנון המדויק שבאמצעותו A1 מפחית CB1היעילות של עדיין לא ברורה.
מחקר זה מצביע על כך שהעלאת רמות האדנוזין עשויה להגן על אנשים מפני THCליקוי זיכרון המושרה מבלי להפחית THCההשפעות החשובות של מחוץ להיפוקמפוס, הכוללות הגנה עצבית, הפחתת בחילות ומשכך כאבים, כמו גם פסיכואקטיביות. רמות האדנוזין הן הגבוהות ביותר לפני השינה. כך שלשימוש בלילה בקנאביס עשויה להיות השפעה פחותה על הזיכרון מאשר לשימוש ביום, אם כי זה לא נבדק בניסוי.
במקרים בהם נעשה שימוש בקנאביס כדי להקל על טראומה, שותי קפאין עשויים להפיק תועלת משילוב של העשב או מרכיביו עם כוס ג’ו. אבל אולי זה לא המקרה של עובד לחוץ ששותה קפה כדי לעבור את היום. כמה מחקרים ראשוניים הראו שלשתיית קפה מדי פעם או לעתים קרובות הייתה אותה השפעה: שניהם מוגברים THCהיכולת של להחליש זמנית את הזיכרון.
הנוירולוגיה של הזיכרון
אז איך כן THC בעצם להשפיע על הזיכרון לטווח קצר?
הזיכרון אינו מקודד בירי של נוירון בודד – הוא מתפתח באמצעות שינויים ברשת המוח. אם קשרים מסוימים בין נוירונים מנוצלים מאוד, יהיה הגיוני שהמוח יחזק את המסלולים הללו. מצד שני, אם שני נוירונים ממעטים לתקשר, עדיף לא לבזבז אנרגיה רבה בשמירה על הקשר. החיזוק הדינמי והביטול של קשרים עצביים הוא היבט מרכזי של פלסטיות המוח.
אנדוקנבינואידים ממלאים תפקיד משמעותי בפלסטיות הסינפטית (ובנוירופלסטיות הכוללת) על ידי ויסות מה שמדענים מתייחסים אליו כ”פוטנציה לטווח ארוך” (LTP) ו”דיכאון לטווח ארוך” (בע”מ). לשני התהליכים הללו יש השפעה ישירה על הזיכרון ועל תפקודי מוח רבים אחרים.
LTP כרוך בחיזוק או חיזוק קשרים עצביים בין תאים; זה יכול להתרחש על ידי הגדלת כמות הנוירוטרנסמיטורים המשתחררים על ידי הנוירון הפרה-סינפטי (שולח אותות) או על ידי הגברת הרגישות של הנוירון הפוסט-סינפטי (קולט האותות). בע”מ כרוך בתהליך הפוך, אשר בסופו של דבר מפחית את השפעת הפעילות הנוירונית. בע”מ בהיפוקמפוס מקל על פינוי זיכרונות ישנים.
קנבינואידים אנדוגניים וקנבינואידים צמחיים מעכבים את שחרור הנוירוטרנסמיטר על ידי הפעלת ה CB1 קוֹלֵט. זה יכול לגרום להשפעות פיזיולוגיות דו-כיווניות תלוי אילו נוירוטרנסמיטורים מעוכבים. CB1 קיים גם על מעורר (גלוטמטרגי) וגם על מעכב (גאבאארגי) נוירונים. מתי CB1 מעכב את שחרורו של גאבאנוירוטרנסמיטר מעכב, CB1 מגביר (“מעכב”) את פעילות המוח. ועל ידי האטת נוירונים גלוטמטרגיים, קנבינואידים (דרך CB1) בדרך כלל לקדם בע”מ והסרת זיכרונות ישנים בהיפוקמפוס. [5]
כוונון עדין של המוח
אדנוזין משתחרר כל הזמן בריכוזים קטנים לאותו חלק של ההיפוקמפוס שבו שוכנים קולטני קנבינואידים, אדנוזין וגלוטמט. אדנוזין, על ידי הפעלת A1 קולטן, מפחית את היעילות של THC וקנבינואידים אחרים ב CB1. וזה מדכא חלקית בתיווך קנבינואידים בע”מובכך לשפר את הזיכרון לטווח קצר.
אבל קפאין חוסם A1 קולטנים. זה מגביר את ההשפעה של פעילות הקנבינואידים, ובתמורה יוביל לגדולה יותר בע”מ והפרעות זמניות בזיכרון העבודה. [6]
CB1 ו A1 קיימים גם קולטנים גאבאנוירונים ארגיים בהיפוקמפוס. A1 ממלא תפקיד דומה של שמירת סף עבור CB1 בתאי העצב האלה (זה מעכב CB1דיכוי של הנוירוטרנסמיטר המעכב גאבא). גאבאנוירונים ארגיים פועלים כבלם העיקרי המאט את שחרור הגלוטמט בהיפוקמפוס. [7]
על ידי עיסוק ב CB1 קולטן, קנבינואידים יכולים לקדם גם אחד מהם בע”מ אוֹ LTP בנסיבות שונות. בע”מ נראה נפוץ יותר. אדנוזין פועל ב A1 קולטנים ישפרו את הזיכרון על ידי הפחתת בע”מ. אינטראקציות מורכבות ולולאות משוב מספקות לנוירונים אמצעים עדינים לכוונון עדין של המוח.
CBD & אדנוזין
קנאבידיול אינו מופעל ישירות CB1, אך מפעיל השפעות דרך מסלולים רבים אחרים. לדוגמה, מינונים גבוהים של CBD להעלות את רמות האדנוזין במוח על ידי מניעת ספיגה חוזרת של אדנוזין. זה עשוי להסביר CBDהיכולת של לשפר את הליקויים בזיכרון לטווח קצר המיוחסים להם THC בחלק מהמחקרים. זה יכול להיות אחד מני מנגנונים רבים שתורמים ל”אפקט האנסמבל”, לפיו מגוון התרכובות בקנאביס יכול להפחית את תופעות הלוואי של זה ולקדם את יעילותו של זה.
אדנוזין אינו רק נוירוטרנסמיטר; ידוע גם כבעל השפעות אנטי דלקתיות מהותית. הספיגה החוזרת שלו היא הדרך העיקרית שבה הגוף מפסיק את איתות האדנוזין. קנאבידיול מגן בדגמים מסוימים של התקף לב, טרשת נפוצה, פציעת ריאות ובעיות ברשתית בגלל CBD מפעיל בעקיפין (באמצעות עיכוב ספיגה חוזרת של אדנוזין) A2A ו A1 קולטנים.
תופעת הלוואי הרגעה של מינונים גבוהים של CBD עשוי להיות קשור גם לאדנוזין מוגבר. בניסויים קליניים של תת לשוני CBD isolate בשם Epidiolex, הרגעה היא אחת מתופעות הלוואי הנפוצות ביותר. למרות שהגורם המולקולרי לכך אינו ידוע בוודאות, מינון גבוה של CBD עשוי להגביר את איתות האדנוזין ולתרום לעייפות.
כאשר מערבבים עם קפאין, CBDהשפעותיו על אדנוזין כנראה מתגמדות מול הפעילות האנטגוניסטית של קפאין בקולטני אדנוזין. עד כמה זה עלול להצטמצם CBDסגולותיו הרפואיות אינן ידועות. בהתחשב בדרכי הפעולה הרבות של קנאבידיול, לא סביר שזה יהיה בעייתי רציני. אבל נכון לעכשיו, אין יתרונות ברורים לשילוב או שיווק CBD וקפאין ביחד.
אדריאן דוויט-לי הוא פרויקט CBD סופר תורם.
הערות שוליים
- התפקיד של THC ו CB1 בחילוף החומרים בשומן אינו מובן במלואו. ברמה התאית, היקפית CB1 הפעלת קולטן מפחיתה את חילוף החומרים של השומן. וקנבינואידים, כמובן, ידועים כגורמים למנצ’ים. אבל השימוש בקנאביס באוכלוסייה הכללית קשור לשיעורים נמוכים יותר של תסמונת מטבולית (סוכרת מסוג 2, השמנת יתר וסיבוכים נלווים).
- קפאין מתפרק לכימיקלים פעילים אחרים, כך ששינוי מסלול חילוף החומרים עשוי לא רק להגביר את האפקט הממריץ. כמו כן, קנאבינול (CBN), אשר נוצר כאשר THC מתפרק על ידי חשיפה לאור שמש או חום, היה חזק פי 30-100 בחסימת חילוף החומרים מאשר כל אחד מהם CBD אוֹ THC.
- אדנוזין, בנוסף למלא תפקיד בהולכה עצבית, יוצר את עמוד השדרה הכימי של cAMP והמולקולה הקשורה אליו ATP (אדנוזין טרי פוספט). ATP היא הסוללה הכימית של התא.
- פעילות טוניק מתרחשת כאשר אדנוזין משתחרר כל הזמן בריכוזים קטנים, כלומר A1 מופעל תמיד במידה מסוימת. קולטנים אחרים הם פעילים מבחינה מכוננת, כלומר הם לפעמים “נדלקים” גם בהיעדר אגוניסט. בהיעדר פעילות קולטן, אין למעכב השפעה. אבל כאשר קולטן פעיל טוניקית או מכוננת, אנטגוניסטים יכולים להוריד את פעילות הקולטן לרמה מתחת לנורמה. תרופות כאלה נקראות “אגוניסטים הפוכים”, כדי להבדיל בינם מ”אנטגוניסטים ניטראליים” המפחיתים את פעילות הקולטנים לנורמה, אך לא נמוכה מהנורמה. באופן מעניין, זו אחת הסיבות לכך שמחקרים על קנבינואידים בבעלי חיים לא תמיד מחזיקים במינים שונים. אפילו לעכברים וחולדות יש ריכוזים טוניקים שונים של אדנוזין במוח.
- המערכת האנדוקנבינואידית מקדמת הומאוסטזיס ולעתים רחוקות היא חד-כיוונית. למרות שזה בדרך כלל עולה בע”מ, שמחלישה סינפסות כדי לאפשר לסינפסות אחרות מקום להתחזק, היא יכולה גם לעשות הפוך. בבעלי חיים בלחץ כרוני שבו LTP הופחת, CB1 ההפעלה החזירה את הפלסטיות על ידי קידום LTP.
- למרות ש CB1 רצפטורים קיימים על נוירונים פרה-סינפטים, A1 הקולטנים מתבטאים הן בתאי העצב הפרה-ופוסט-סינפטיים. בצד הפרה-סינפטי, A1 מפחית את היעילות של CB1. אבל בצד הפוסט-סינפטי, A1 מעכב ומתנגד להשפעה של גלוטמט. על ידי עיכוב פוסט-סינפטי A1הנוירון עשוי להיות נרגש יותר, לזרום לשחרור אנדוקנבינואידים והפעלה גדולה עוד יותר של פרה-סינפטי CB1 קולטנים. מכאן שאדנוזין עשוי להיות מעכב כפול CB1 פעילות בקבוצה הספציפית הזו של נוירונים בהיפוקמפוס.
- מעבר להיפוקמפוס, קנבינואידים משפיעים על הזיכרון באזור מוחי הנקרא אמיגדלה. האמיגדלה מעורבת בזיכרונות רגשיים, במיוחד בפחד. מחקרים הראו שבלי CB1 קולטנים באמיגדלה, בעלי חיים אינם מסוגלים לשכוח זיכרונות מפחידים. תת-הסוג השני של קולטן אדנוזין, A2A, ידוע כמעורב גם בזיכרון. באמיגדלה, ירד A2A רמות קשורות להכחדת פחד גדולה יותר, מה שמרמז על כך A2A עשוי למלא תפקיד בעיכוב CB1 איתות. עם זאת, אינטראקציות אלה לא נחקרו עד כה. אין גם מחקרים על האופן שבו קפאין וקנבינואידים מתקשרים בוויסות שלהם של חילוף החומרים בשומן או בתגובת הלחץ הפיזיולוגית.
מילון קיצורים:
A1 (קולטן לאדנוזין 1): קולטן רגיש לאדנוזין הממלא תפקיד באיתות המוח ובתפקוד הקרדיווסקולרי. זה מעוכב על ידי קפאין.
A2A (קולטן לאדנוזין 2A): קולטן אנטי דלקתי הרגיש לאדנוזין הקיים במוח ובלב. זה גם מעוכב על ידי קפאין.
מַחֲנֶה (מונופוספט אדנוזין מחזורי): שליח תוך תאי עיקרי שניתן ליצור על ידי הפעלה של קולטני קנבינואידים או אדנוזין.
CB1 (קולטן קנבינואיד 1): אחד משני הקולטנים העיקריים לקנבינואידים. אחראי ל THCגבוה.
CBD (קנבידיול): קנבינואיד צמח לא משכר.
CBN (קנבינול): קנבינואיד צמחי המיוצר כאשר THC נשאר בחום או באור שמש.
בע”מ (דיכאון לטווח ארוך): סוג של פלסטיות מוחית שבה נוירונים בודדים הופכים פחות מעוררים, פעילות נוירונים מופחתת והקשרים בין תאים נחלשים.
LTP (פוטנציה לטווח ארוך): סוג של פלסטיות מוחית שבה נוירונים בודדים הופכים נרגשים יותר והקשרים בין תאים מתחזקים. הוא מעורב בלמידה ובזיכרון.
PDE (פוספודיאסטראז): אנזים תאי המפרק cAMP וכימיקלים נלווים.
THC (tetrahydrocannabinol): הקנבינואיד בקנאביס האחראי ביותר לגרימת גבוה.
מקורות
- Abush H, Akirav I. קנבינואידים משפרים את הליקויים הנגרמים על ידי מתח כרוני לפלסטיות סינפטית וזיכרון לטווח קצר. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2013;38(8):1521-1534.
- מוֹבִיל EJאוכמפאך JAהילארד CJ. עיכוב של טרנספורטר נוקלאוזידים שיווי משקל על ידי קנבידיול: מנגנון של דיכוי חיסוני קנבינואידי. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(20):7895-7900.
- שבאלייר החמישי, קסטילו פ. הטרוסינפטי בע”מ של ההיפוקמפוס גאבאסינפסות ארגיות: תפקיד חדש של האנדוקנבינואידים בוויסות ההתרגשות. עֲצָבוֹן. 2003;38(3):461-472.
- Durst R, Danenberg H, Gallily R, et al. קנאבידיול, מרכיב לא פסיכואקטיבי של קנאביס, מגן מפני פגיעה איסכמית של שריר הלב. Am J Physiol Circ Physiol. 2007;293(6):H3602–H3607.
- Gonca E, Darici F. השפעת קנאבידיול על איסכמיה/פרפוזיה הנגרמת על הפרעות קצב חדריות: תפקידו של אדנוזין A1 קולטנים. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015;20(1):76-83.
- המפסון מִחָדָשׁMiller F, Palchik G, Deadwyler SA. הפעלת קולטן קנבינואידים משתנה NMDA שחרור בתיווך קולטן של סידן תוך תאי: השלכות על שליטה אנדוקנבינואידית על הפלסטיות העצבית של ההיפוקמפוס. נוירופרמקולוגיה. 2011;60(6):944-952.
- הופמן AFLaaris N, Kawamura M, Masino SAלופיקה CR. שליטה בקנבינואידים CB1 פונקציית הקולטן על מסופי האקסון של גלוטמט על ידי אדנוזין אנדוגני הפועל ב- A1 קולטנים. J Neurosci. 2010;30(2):545-555.
- ליאו GIאוכמפאך JAהילארד CJ, ועוד. תיווך של נוגד דלקת קנאבידיול ברשתית על ידי טרנספורטר נוקלאוזידים שיווי משקל A2A קולטן לאדנוזין. חקור את Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(12):5526-5531.
- Mijangos-Moreno S, Poot-Aké A, Arankowsky-Sandoval G, Murillo-Rodríguez E.
- הזרקת קנאבידיול תוך-היפותלמודית מגבירה את הרמות החוץ-תאיות של אדנוזין בגרעין האקומבנס בחולדות. Neurosci Res. 2014;84:60-63.
- Panlilio L V., Ferré S, Yasar S, Thorndike EBשינדלר CWגולדברג SR. השפעות משולבות של THC וקפאין על זיכרון עבודה בחולדות. בר ג’יי פרמקול. 2012;165(8):2529-2538.
- פטרפי ז’, אורבן GMפאפ OI, ועוד. דיכאון ארוך טווח בתיווך אנדוקנבינואידי של סינפסות מעוררות אפרנטיות בתאי פירמידה בהיפוקמפוס גאבאאינטרנוירונים ארגיים. J Neurosci. 2012;32(41):14448-14463.
- Shoshan N, Segev A, Abush H, מזרחי Zer-Aviv T, Akirav I. קנבינואידים מונעים את ההשפעות ארוכות הטווח של חשיפה ללחץ חמור על הזיכרון והפלסטיות התלויים בהיפוקמפוס ובאמיגדלה. היפוקמפוס. 2017;27(10):1093-1109.
- סוזה VCAssaife-Lopes N, Ribeiro JAפראט JAברט RRסבסטיאו AM. ויסות קנבינואיד בהיפוקמפוס CB1 פעולות קולטן על ידי אדנוזין A1 קולטנים ומתן קפאין כרוני: השלכות על ההשפעות של Δ9-טטרהידרוקנבינול על זיכרון מרחבי. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2011;36(2):472-487.
- Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. אפיון של פיטוקנבינואידים עיקריים, קנבידיול וקנבינול, כמעכבים סלקטיביים לאיזופורמים וחזקים של האדם CYP1 אנזימים. Biochem Pharmacol. 2010;79(11):1691-1698.