כיראליות. מילה שקוראים רבים אולי לא מכירים. זהו מושג הרלוונטי לפרמקופיה המגוונת של קנבינואידים וטרפנים של צמח הקנאביס, וייתכן שזהו פן לא ידוע עד כה של אופן הפעולה של השפעות קנאביס ספציפיות לזן. כיראליות עשויה גם להחזיק את המפתח לפנייה THC אוֹ CBD לתוך טיפולים טובים עוד יותר – או לחילופין זה עשוי לשחרר כמה סכנות נסתרות חדשות.
מהי כיראליות?
כיראליות היא מושג כימיה אורגנית המושרשת באלמנטים פשוטים של גיאומטריה. הגיאומטריה פועלת אותו הדבר בכל קנה מידה, מאקרו או מולקולרי, מה שמאפשר דוגמאות רבות בעולם האמיתי שיעזרו להמשיג מהי כיראליות ומה קורה בגדלים הזעירים של העולם הנסתר של הכימיה.
הרם את שתי ידיך. האם הם זהים? נראה שהם זהים בגודלם, זהים בצורתם, זהים בכל הפרופורציות היחסיות… אבל נסה לשים כפפה שמאלית על יד ימין. זה לא מתאים. האם אתה מסוגל לתאר מה הופך את הידיים שלך לשונות זו מזו?
הידיים שלנו הן הדוגמה המוכרת ביותר לכיראליות – למעשה, מקור המילה כיראל cheir, המילה היוונית ל’יד’. הידיים שלנו כמעט זהות, ובכל זאת הן אינן ניתנות לריבוע. לא משנה איך יד ימין שלך מכוונת, זה בלתי אפשרי פיזית ליישר אותה לחלוטין עם יד שמאל שלך. הידיים שלנו הן תמונות מראה אחת של השנייה.
יד ימין שלך שונה מטבעה מתמונת המראה שלה. זו כיראליות. כל אובייקט שניתן להבדיל מתמונת המראה שלו נקרא כיראל. אובייקט כירלי ותמונת המראה המתאימה לו ידועים בשם אננטיומרים. יד שמאל שלך היא אננטיומר של יד ימין שלך.
האם כיראליות היא נכס אוניברסלי? בכלל לא. דמיינו כדורסל, כדורגל, כוס תה, עיפרון – דגם העשוי מתמונת המראה שלהם יהיה בלתי ניתן להבדיל לחלוטין מהמקור. כל אלה הם אובייקטים לא כיראליים.
בורג הוא כיראלי: תמונת המראה שלו הופכת את הבורג ה’שמאלי-רופף/ימני-הדוק’ שלי לבורג ‘ימני-רופף’! לא משנה איך אני מכוון את בורג תמונת המראה שלי, הוא לעולם לא יוכל להשתחרר משמאל כמו המקור. הבורג לשחרר השמאלי והבורג לשחרר הימני הם אננטיומרים.
ציפורן אינה כיראלית: זה לא משנה לפטיש שלי אם זה דופק את המסמר המקורי או תמונת המראה שלו, כי כמעט ולא ניתן להבחין בין השניים. לא קיים אננטיומר לציפורן.
כימיה כיראלית
כמעט כל החומר שאנו רואים סביבנו מורכב ממולקולות. מולקולות הן דברים זעירים בצורה בלתי נתפסת, אך הן אכן קיימות פיזית במרחב התלת מימדי. יש להם צורה וחומר. כמו המסמר והבורג, חלק מהמולקולות הן כיראליות, בעוד שאחרות דומות בצורתן, בגודלן או בתפקודן, אולי לא.
איור 1. גודל דומה, צורה & פונקציה … אך שונה מטבעה.
כיראליות היא משהו שמדענים צריכים להקדיש לו תשומת לב רבה בזמן פיתוח תרופות חדשות. רוב התרופות והתרופות האחרות פועלות בכך שהחומר הפעיל שלהן הוא מולקולה ש’מתאימה’ בדיוק לקולטן תאי מסוים אי שם בגופנו. לפעמים כיראליות משפיעה על אופן הפעולה של תרופה, ולפעמים היא לא. איור מס’ 1 משמש להמחשה מדוע זה יכול להיות המקרה.
את הכפפה השחורה ניתן ללבוש בנוחות רק על יד ימין, ואילו את הכפפה הלבנה ניתן ללבוש באותה מידה בכל יד.
הכפפה השחורה באיור מס’ 1 מתארת בצורה כזו שבה היא מתאימה רק יד אחת, בעוד שהצורה של הכפפה הלבנה סלחנית יותר להתאמה דו-בידית. אולי נוכל ללחוץ את יד שמאל לתוך הכפפה השחורה, אבל זה יהיה פחות נוח, ונאבד קצת פונקציונליות בגלל שהאגודל שלנו לא מתיישר כמו שצריך עם חור האגודל. ניתן ליישם את אותה תפיסה בקנה מידה זעיר עם האופן שבו מולקולת תרופה כיראלית (יד) עשויה להשתלב בקולטן תאי מטרה (כפפה).
ההשפעות של הכיראליות הן מצביות. זה תלוי במאפיינים הספציפיים של האינטראקציה בין התרופה לבין הקולטנים שלנו:
לפעמים אננטיומר אחד עובד טוב יותר מאחר.
אנחנו יכולים ללחוץ את היד הלא נכונה לתוך הכפפה, אבל יש פונקציונליות מופחתת.
לפעמים רק אחד מהאננטיומרים עובד.
היד הלא נכונה לא יכולה להיכנס לכפפה בכלל.
לפעמים איזה אננטיומר לא משנה.
שתי הידיים מתאימות לכפפה באותה מידה.
לפעמים ערבוב אננטיומרים יעיל יותר.
ה הפרעת קשב וריכוז תרופה Adderall מנוסחת ביחס של 3:1 של אמפטמין ימני לשמאלי. Lefty- ו-righty-amhetamine הם בעלי השפעות שונות בגוף ופועלים טוב יותר כאשר הם ביחד עבור חולים רבים.
לפעמים ערבוב אננטיומרים הוא אסון.
תלידומיד הייתה תרופה לבחילות בוקר שגרמה באופן טרגי לאלפי מומים מולדים חמורים עקב הערכת רעילות לא מספקת של התרופה של גרסאות שמאל לעומת ימין. אננטיומר תלידומיד אחד פוגע בעובר הגדל ברחם, בעוד השני אינו מזיק לחלוטין!
קנאביס כירלי
גם קנבינואידים הם כיראליים. מולקולות של THC ו CBD לא ניתן להצמיד את תמונות המראה שלהם. יש להם ‘ידיות’ אבל בניגוד לידיים שלנו, למולקולות הקנבינואידים יש שני אופנים שונים של סימטריה רפלקטיבית, וכתוצאה מכך שני זוגות נפרדים של אננטיומרים. אתה יכול לחשוב על א THC מולקולה כבעלת תכונות של ‘יד שמאל או ימנית’ ובנוסף להיות ‘מועלת או מטה’. שני זוגות של אננטיומרים פירושם שיש ארבע צורות אפשריות THC יכול להתקיים כאשר הכירליות שלו נלקחת בחשבון (ראה איור מס’ 2).
אולי אתה יודע את השם של THC בקנאביס שלך בתור ‘Δ9-tetrahydrocannabinol’, אבל זו לא האמת המלאה. ה מלא שם כימי של THC הוא למעשה ‘(-)-עָבָר–Δ9-טטרהידרוקנבינול’. ה-(-) וה-‘עָבָר‘ קידומות מציינות תכונות מרחביות של כיראליות. מולקולה של THC יכול להיות ‘(+) או (-)’ ולהיות או ‘cis אוֹ עָבָר.‘ אם כי, כמעט לכל דבר ועניין אנחנו יכולים פשוט לומר “THC” מבלי להזדקק לשום הבהרה נוספת בהתחשב בכך שכמעט הכל THC על הפלנטה קיימת רק כיראליות אחת. צמח הקנאביס כמעט בלעדי עושה את שלו THC כמו (-)-עָבָר–Δ9-טטרהידרוקנבינול. כמו כן, תוצרת צמחים CBD הוא בצורה (-)-עָבָר-קנאבידיול, למרות כיראליות אחרות אפשריות.
עם זאת, יד אחת אינה תכונה אוניברסלית של כל הקנבינואידים. קנאביכרומן (CBC), לדוגמה, מתבטא באופן טבעי כתערובת של צורות השמאל והימין שלו ביחס של ~3:1.12 קבוצות מרובות במהלך השנים דיווחו בנוסף על זיהוי של כמויות קטנות של (+/-)-cis-THC בקנבוס, אבל עד כהTHC חמק מכל זיהוי בזני קנאביס שאינם קנאביס.34
עם זאת, יש לציין שבדיקות המעבדה האופייניות המשמשות לקביעת עוצמת הקנאביס לא יבדילו בין כיראליות, כך שחיפוש אחר קנבינואידים ביד יוצאת דופן הוגבל באופן היסטורי לתחומים האזוטריים של מעבדות אקדמיות ומדענים הפועלים בפינות נישה של התעשייה.
פרמקולוגיה כיראלית
ניתן ליצור אננטיומרים לא טבעיים של קנבינואידים במעבדה, וזה מאפשר את המחקר שלהם. במשך עשרות שנים של מחקר ספורדי בנושא התברר שהכיראליות של הקנבינואידים היא אכן גורם חשוב המשפיע על השפעותיהם בגוף.
THC מייצר שיא פסיכוטרופי על ידי ‘התאמה בדיוק’ אליו CB1 קולטני קנבינואידים במוח שלנו. צורכת CBD אינו גורם גבוה גלוי כי CBD מולקולות אינן ‘מתאימות’ היטב CB1 ולכן אינו יכול להפעיל באופן ניכר את הקולטנים הללו. עם זאת, כאשר מדען הקנבינואידים המפורסם ד”ר רפאל מחולם וצוותו בישראל יצרו CBDהאננטיומר הלא טבעי של (+)-CBDזה הראה עוצמה דומה לזה של רגיל CBD בהשפעותיו האנטי-עוויתיות אך היה שונה בכך שכן מסוגל להפעיל CB1 קולטנים בעלי חוזק מפתיע!567
האינטראקציה של (+)-CBD עם CB1 היה הרבה יותר חזק מהרגיל CBDאבל עדיין ~30x חלש יותר מאשר THC. הקבוצה המשיכה ויצרה את האננטיומר הלא טבעי של המטבוליט הצפוי (המכונה גם מה שגוף האדם מעבד ככל הנראה (+)-CBD לתוך) ומצא את המטבוליט השמאלי (+)-7-hydroxy-CBD קשרו קולטני קנבינואידים בצורה הדוקה להפליא … אפילו יותר חזק מ THC!8 זה אומר (+)-CBD עלול לגרום לעלייה פסיכוטרופית, אם כי כאשר ניתנה מנה בינונית גדולה לעכברים, נראה היה שהוא לא מייצר THCאפקטים כמו. עם זאת, בשל הבדלים בחילוף החומרים ובדרך הניהול יש סיבה להאמין כי (+)-CBD עלולות להיות השפעות משכרות בבני אדם.
לעומת זאת, האנטיומרים הלא טיפוסיים של THC להפעיל את CB1 הקולטן חלש בהרבה מהאננטיומר הטבעי הדומיננטי (-)-עָבָר–THC. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי (-)-cis–THC אינטראקציה חלשה בערך פי 10 עם CB1 קולטנים, ו-(+)-cis–THC חלש פי 100 בערך מהצורה השלטת באופן טבעי של THC. נראה שזה תואם מחקרים ישנים בבעלי חיים שנערכו על ידי מחולם ואחרים לפני חצי מאה, שבהם (+)-cis-THC הוערך בכפי 100 חלש יותר בעוצמה מאשר טבעי THC על ידי ניטור ההשפעות ההתנהגותיות שלהם.910
כיראל טרפנים
קנבינואידים הם לא תרכובות הקנאביס הכירליות היחידות – רוב הטרפנים הם גם כיראלים! טרפנים בהחלט אינם ייחודיים לצמח הקנאביס, אך קנאביס בולט בקרב כל עולם הצמחים בשל שפע הטרפנים שלו, הן בכמות והן בכמה סוגים מגוונים שהוא מבטא באופן טבעי בפרח שלו.
צמחים מייצרים כמה טרפנים באופן בלעדי בצורה כיראלית אחת, אך לעתים קרובות יותר טרפנים מתבטאים ביחסים ספציפיים של צורות שמאל לימין שלהם. ‘יחס אננטיומרי’ זה עבור טרפן נוטה להיות דומה בין צמחים שונים, אך לא תמיד.111213 הבדלי כיראליות עשויים להשפיע על הטעם, הניחוח או ההשפעות של הצמח. לדוגמה, הטרפן (+)-לימונן מריח כמו תפוזים ואילו האנטיומר שלו, (-)-לימונן, מריח כמו לימון. אני אומר “מריח כמו” אבל לחילופין יהיה נכון להגיד שהם ARE הריח… אלו ממש התרכובות שהאף שלך מזהה והמוח שלך מפענח כאיחוח של קליפת הדרים.
הטרפנים מספקים לקנאביס את הארומה הייחודית שלו, והאמונה הרווחת היא שהם חלק מפתח בפאזל של השפעות הפמליה. חובבי קנאביס וחולים עשויים להסתכל על פרופילי טרפן שדווחו במעבדה כדי להנחות איזה פרח הם בוחרים בבית החולים. עם זאת, טרפנים רבים של קנאביס נמצאים באופן טבעי בכיראליות מרובות, ודוחות מעבדה אלה אינם מבדילים בין אננטיומרים של טרפן.
מחקר שנערך לאחרונה שבחן את כיראליות הטרפנים בתשעה זני קנאביס מצא בערך את אותם ‘יחסים אננטיומרים’ על פני זנים עבור רוב הטרפנים שהם בדקו. אבל היו גם כמה הבדלים מעניינים שנחשפו, כמו פערים גדולים בין (+)-לינאלול לעומת (-)-לינאלול, ושל (+)-בטא-פינן לעומת (-)-בטא-פינן.14 השפעות שונות בהחלט יכולות לנבוע מהבדלים בכיראליות הטרפן.15 אז זה מוסיף עוד שכבה של מורכבות לפרופילי טרפנים של קנאביס ומעלה את האפשרות שכיראליות עשויה להיות גורם נוסף שמניע הבדלים ספציפיים לזן בהשפעות הנתפסות.
בטיחות כיראלית
יש לנו כמות עצומה של עדויות אנקדוטיות ואובייקטיביות המראות שקנאביס והקנבינואידים העיקריים (THC & CBD) בעלי פרופילי בטיחות כלליים גבוהים מאוד. עם זאת, >99.9% מה THC ו CBD על הפלנטה הזאת קיימים רק בכיראליות אחת. כמעט כל הניסיון האנושי עם קנאביס הוא עם קנבינואידים צמחיים בצורת (-)-טרנס שלהם.
אנו יודעים שלכיראליות של מולקולה יש פוטנציאל להשפיע מאוד על האופן שבו היא מקיימת אינטראקציה עם גופנו, אך הנתונים הזמינים כיום על קנבינואידים שאינם ניתנים באופן טבעי עדיין די דל. עדיין לא ידוע על השפעותיהם השונות על בני אדם או על פוטנציאל לרעילות. ייתכן שחלקם יכולים להתברר כבעלי תכונות מועילות ייחודיות. אולי שמאלני-THC שומר על סדיר-THCהבטיחות וההשפעות המועילות של בחילה וכאב ללא הפסיכואקטיביות הנלווית ממנה מטופלים רבים רוצים להימנע. מי יודע? למרות שלא נראה סביר שהקנבינואידים השמאליים הללו יגרמו לתופעות לוואי שליליות חמורות, אין לבטל את האפשרות מכיוון שהאמת היא שאנחנו באמת לא יודעים עדיין.
אבל אם כמעט כל הקנבינואידים בכל מקום נמצאים באותה צורה כיראלית, אז למה כל זה משנה? למה? מכיוון שמסלול התעשייה מוטה לכיוון שכיחות מוגברת של קנבינואידים המיוצרים באופן סינתטי באופק. עם חברות ביו-פארמה מהמרות רבות על קנבינואידים שנוצרו במעבדה, התמורות הכיראליות יוצאות הדופן של תרכובות אלו והשפעותיהן המפתיעות עשויות להיות בעלי השלכות משמעותיות על עתיד רפואת הקנאביס.
נקודה חשובה אחת דורשת הבהרה:’קנבינואידים סינתטיים‘ו’קנבינואידים המיוצרים באופן סינתטי‘ מתכוון לדברים שונים מאוד.
- קנבינואידים סינתטיים, כמו הידוע לשמצה K2 וספייס, לא קיימים בטבע. אלו תרכובות שפותחו במיוחד כדי להיות ‘צורה’ שמתאימה בדיוק שלנו CB1 קולטנים ולהפעיל אותם בחוזק אכזרי. זה יכול לחקות את התחושה של א THC-שגרם פסיכוטרופי גבוה, אבל לא דומה THCלקנבינואידים סינתטיים יש לרוב תופעות לוואי בלתי צפויות וסכנות חמורות.
- קנבינואידים המיוצרים באופן סינטטי בדרך כלל מתכוון ליצור בדיוק את אותה מולקולת קנבינואיד שצמח הקנאביס עושה, אבל שלנו THC אוֹ CBD מיוצר במבחנה במקום לתת לכימיה של הצמח לעשות את העבודה. אין שום דבר פסול מטבעו בהעתקים המיוצרים באופן סינתטי של תרכובות טבעיות כל עוד ישנן בדיקות מתאימות כדי לאשר הקפדה על נהלי ניקיון ולהבטיח טוהר נאות של המוצר.
ייצור סינתטי של תרכובות טבעיות כבר נפוץ ביותר בתעשיות מודרניות רבות. קפאין, למשל, הוא באופן טבעי תרכובת מתוצרת צמחים, אבל הקפאין בקולה שלך נוצר כמעט בוודאות באופן סינטטי במעבדה ולא על ידי צמח.
ישנם היבטים חיוביים רבים לייצור הסינטטי של קנבינואידים, במיוחד הסיכוי להצליח לייצר מינים של קנבינואידים קלים שקשה או בלתי אפשרי להשיג בתשואות מספקות בשיטות חקלאיות קלאסיות. אם כל מה שאתה צריך למצוא הוא קנבינואיד בודד (המכונה מבודד) ולא שמן קנאביס פרח או מלא, אז ייצור סינטטי יכול לענות על הביקוש הזה תוך ביטול רוב כאבי הראש האופייניים לחקלאות – ללא מזג אוויר בלתי צפוי, ללא חורף, נמוך טביעת רגל בחלל, וללא מזיקים פירושו שאין צורך בחומרי הדברה.
ייצור סינטטי הוא כמה פרמצבטי THC (מרינול/דרונבינול) נוצר מאז 1986 כאשר רופאים החלו לרשום אותו לטיפול בבחילות הנגרמות על ידי כימותרפיה. (ה-FDA– תרופה מאושרת THC מסונתז בקפידה להיות אותה צורה כיראלית כמו הטבעית THC נמצא בצמח הקנאביס.) לאחרונה, ייצור חצי סינתטי (הפיכת קנבינואיד אחד למשנהו) של קנבינואידים מינוריים מסוימים כמו ∆8-THC ו CBN הפך נפוץ יחסית בתעשיית הקנאביס הבלתי מפוקחת ברובה. הנדסה גנטית של שמרים כדי להתסיס סוכרים לקנבינואידים ולא לאלכוהול זה לא משהו מתוך ספר מדע בדיוני, זה קורה היום!16 וסביר להניח שהוא ישחק תפקיד נפוץ יותר ויותר בשנים הקרובות, כאשר מספר חברות ביוטכנולוגיה רודפות באגרסיביות אחר מחקר ופיתוח נדרש ליצירת ‘מבשלות בירה קנבינואידיות’ תעשייתיות.
אתגרים כיראליים
כיראליות יכולה להוות אתגר גדול עבור חברות המחפשות שיטות לא חקלאיות לייצור קנבינואידים. כאשר מייצרים מולקולה באופן סינתטי, זה קורה לעתים קרובות שהיא תיווצר באופן ספונטני ליחסים שווים של כל כיראליות אפשרית; בכימיה זה נקרא א תערובת גזעמית. המשמעות היא שחלק ניכר מהקנבינואידים העשויים סינתטיים עשויים להתקיים בכיראליות לא טבעית.
אכן ניתן לקחת תערובת גזעית ולטהר אותה לכיראליות אחת בלבד, אולם ביצוע זה יכול להיות תהליך מפרך ויקר. כימאים יכולים לפעמים להשתמש בתחבולות כדי לשדל סינתזה ליצירת אננטיומר בודד, אך לא תמיד, ובדרך כלל ישנן עלויות ומורכבות נוספות לסינתזה לא גזעית של תרכובות כיראליות.
האם הרגולטורים ערוכים באופן ריאלי לפקח על הייצור הסינטטי של CBD וקנבינואידים אחרים?
בעוד שקנאביס עבר לגליזציה ברמת המדינה בחלקים רבים של ארה”ב, כיום יש מעט פיקוח פדרלי על תעשיית הקנאביס, כולל קנבוס. CBD הייצור ושלוחותיו, שמתרבים ללא ה-FDA מֶחדָל. אם יצרן רוצה לנסות תוסף טעם שעלול להיות מסוכן באדים שלו או להגביר את העוצמה שלו עם איזה קנבינואיד חדש לא טבעי כמו THC-O-אצטט או להשתמש באיזה זרז כימי לא מווסת כדי להמיר אותם באופן חצי סינתטי CBD לתוך ∆8-THC – הם יכולים (ועשו) לעשות את זה. יתרה מכך, אף אחד מהדברים הללו לא יתגלה במהלך בדיקות עמידה סטנדרטיות של קנאביס על-פי חובת המדינה, שגם לא מבדילה בין כיראליות או מזהה קנבינואידים לא טבעיים.
זה רק עניין של זמן עד שהגרסאות הלא טבעיות (+) או cis של CBD וקנבינואידים אחרים נכנסים לשוק – אם לא מסיבה אחרת, זול וקל יותר עבור מישהו שמייצר קנבינואידים שאינם צמחיים ליצור תערובת גזעית מאשר תערובת טהורה מבחינה אננטיומרית. יש לקוות שלקנבינואידים הלא טבעיים יתברר שאין להם תופעות לוואי בולטות, ואכן לחלקם אולי אפילו יהיו יתרונות אמיתיים. אבל כל ההימורים מושבתים עד שנדע יותר. תקנות זהירות ופיקוח על ייצור נחוצים בבירור.
קנאביס חקלאי יישאר ככל הנראה הכוח השולט בתעשייה, אך קנבינואידים המיוצרים באופן סינתטי יתפוס בהכרח נתח משמעותי מהשוק בשנים הקרובות. ייצור סינתטי יכול להוות ברכה לחברות ולצרכנים כאחד על ידי מתן גישה ניתנת להרחבה כמעט לכל קנבינואיד, שיכול להניע ניסוחים חדשים של מוצרים שלא היו אפשריים אחרת. אבל כל עסק שמייצר קנבינואידים לא חקלאיים צריך להוכיח שהם 100% בדיוק אותה כיראליות שאנחנו מקבלים מאמא טבע.
עם הופעתן ואימוץן של שיטות ייצור סינתטיות חדשות, הכיראליות של הקנבינואידים מתגלה כסוגיה רלוונטית לראשונה בהיסטוריה. בעת בחינת הצד החדש והמרתק הזה של קנאביס, עלינו להיות מודעים למה שלמדנו מההיסטוריה שלנו עם תרופות כיראליות אחרות – הן הפוטנציאל המרגש שיכול ליצור THC תרופה טובה אפילו יותר לבחילות ממה שהיא כבר, אבל גם הפוטנציאל המודגש בסיפור הטרגי של תרופה אחרת לבחילות בשם תלידומיד.
ד”ר מאט אלמס הוא מדען קנבינואידים וחובב קנאביס. הרקע המקצועי שלו בתחום הקנאביס משתרע הן באקדמיה והן בתעשייה. כיום הוא עובד כיועץ עצמאי עבור חברות ביו-פרמצבטיקה וקנאביס. זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.