במהלך השבוע הראשון של יולי 2018, חמש מאות שלושים וחמישה צירים מחמש יבשות נפגשו באוניברסיטת ליידן בהולנד לסימפוזיון השנתי ה-28 של האגודה הבינלאומית לחקר הקנבינואידים (ICRS). הכנס שנמשך ארבעה ימים הציג תגליות מדעיות אחרונות על רכיבי קנאביס ודרכים שונות למיקוד המערכת האנדוקנבינואידית כדי לשפר את התוצאות הבריאותיות.
חלבונים קושרים חומצות שומן
במהלך הצגת פרס החוקר הצעיר שלו, המדען מאוניברסיטת סטוני ברוק, מרטין קצ’וצ’ה, דן בתפקידם של חלבונים קושרים חומצות שומן (FABPs) כמרכיבים קריטיים של המערכת האנדוקנבינואידית. זהו תחום מתפתח של מדע הרפואה עם סיכויים מרגשים לפיתוח תרופות. ההרצאה של קצ’וצ’ה התמקדה בחקירות פרה-קליניות שהדגישו את הפוטנציאל של מיקוד ספציפי FABPs לטיפול בכאב, דלקת וסרטן הערמונית.
מדוע חלבונים קושרים חומצות שומן חשובים? כי שומנים ומים לא מתערבבים היטב, וזה אומר שאנדוקנבינואידים (eCBs) ושומנים אנדוגניים אחרים חייבים להסתמך על FABPכדי להגיע לאן שהם צריכים להגיע.
FABPהן מולקולות תחבורה – חשבו עליהן כצי של קאנו טלפורטיים – שמעבירות eCBs דרך קרום התא אל פנים הציטופלזמה המימית. בתוך התא, eCBs פועלים על קולטנים גרעיניים, המווסתים את ביטוי הגנים והמיטוכונדריה, לפני שהם עוברים לאנזימים המעבירים eCBs לרכיבי פירוק כחלק ממחזור החיים הטבעי של נוירוטרנסמיטורים מרכזיים אלה.
בשנת 2009, מדענים סטוני ברוק, בראשות דייל דויטש, זיהו כמה FABPs כ”נשאים תוך תאיים” לאננדמיד האנדוקנבינואיד. שש שנים לאחר מכן זכו דויטש וקוצ’וצ’ה לפריצת דרך נוספת כשדיווחו על כך FABP מולקולות הובלה משמשות גם כנשאים תוך תאיים עבור CBD ו THC.
מה קורה כאשר קנבינואידים צמחיים אוהבים CBD ו THC להתחרות עם קנבינואידים אנדוגניים על מושבים באותו מקום FABP קָנוֹ? CBD ו THC להפחית את הגישה ל-eCB FABP מולקולות תחבורה, מה שגורם ל-eCBs להישאר זמן רב יותר, וכתוצאה מכך לעלייה ברמות eCB במוח.
לְמַעֲשֶׂה, CBD ו THC מתפקדים כמעכבי ספיגה חוזרת של אנדוקנבינואידים המגבירים את איתות הקולטן לקנבינואידים על ידי עיכוב השבתת eCB. שיפור הטון של eCB באמצעות עיכוב ספיגה חוזרת נראה כמנגנון מפתח לפיו קנבינואידים צמחיים מעניקים השפעות נוירו-הגנה ויתרונות בריאותיים אחרים.
חוקרים פרמצבטיים, בינתיים, מתנסים בתרכובות סינתטיות המעכבות את ההובלה התוך-תאית של eCB וספיגה מחדש. מדענים רפואיים מקווים שבאמצעות מיקוד לחלבונים ספציפיים הקשורים לחומצות שומן, מעכבי ספיגה חוזרת סינתטיים יעלו את רמות ה-eCB בצורה מקומית שגורמת להשפעות הגנה הניתנות לאימות קלינית, הנגרמות על ידי eCB.
CB1 אנטגוניסטים 2.0
מספר פוסטרים ומצגות בעל פה ב ICRS בליידן התייחסו לפוטנציאל הטיפולי של מוגבלות פריפריאלית CB1 אנטגוניסטים לקולטנים, המראים הבטחה במחקרים פרה-קליניים לטיפול באלכוהוליזם, עמידות לאינסולין והפרעות מטבוליות.
זוהה לראשונה בשנת 1988, CB1 קולטני קנבינואידים הם לא רק הקולטנים הנפוצים ביותר של חלבון G במוח ובמערכת העצבים המרכזית; הם מתבטאים גם באיברים היקפיים כגון כבד, כליות, לב, עצמות ומעי.
CB1 קולטנים מתווכים את ההשפעות הפסיכואקטיביות של קנאביס. מתי THC נקשר ל CB1 קולטנים במוח, זה גורם לאדם להרגיש גבוה. מתי THC נקשר ל CB1 קולטנים מחוץ למערכת העצבים המרכזית, זה מעניק השפעות לא פסיכואקטיביות, אנטי דלקתיות.
CB1 קולטנים במוח ובמעיים ממלאים תפקיד קריטי בוויסות חילוף החומרים האנרגטי על ידי שליטה בצריכת המזון. “מאנצ’י” המריחואנה הידועים לשמצה קשורים CB1 גירוי קולטן באזור המוח המווסת את הרעב והשובע. אם מופעלים, אלה CB1 קולטנים מעוררים תיאבון; אם חסום, הם מפחיתים את זה.
ענקית התרופות הצרפתית Sanofi-Aventis הייתה הראשונה לשווק חומר סינטטי CB1 אנטגוניסט כמדכא תיאבון תחת השם המסחרי Rimonabant בשנת 2006. אבל גלולת הדיאטה שזכתה להצלחה רבה הוכיחה את עצמה כמכשיר קהה, והתרופה נשלפה במהרה מהמחזור האירופי בגלל תופעות לוואי קשות – חרדה, בחילות, הקאות, התקפים , הפרעות שינה, כאבי ראש, לחץ דם מוגבר, שינויים במצב הרוח, דיכאון וסיכון מוגבר להתאבדות. חסימה CB1 איתות קולטן במוח להשיל כמה קילוגרמים גרם לאותם מצבים נוירולוגיים שליליים ש CB1 פעילות בדרך כלל מגנה מפני – אותם מצבים רפואיים שעבורם הקנאביס מספק הקלה.
הגיחה הראשונית של ביג פארמה אל אנטגוניסטים של קנבינואידים נכשלה כישלון חרוץ. אבל הרעיון של מווסת המערכת האנדוקנבינואידית מבלי לגרום לרמה גבוהה יימשך כ- רעיון לתקן בקרב חוקרי חברות התרופות. כעת, תריסר שנים לאחר הרס רימונבנט, מדענים רפואיים מסתכלים שוב על CB1 אנטגוניסטים לקולטנים – מנקודת מבט אחרת.
במקום לכוון CB1 קולטנים במוח, הדגש הנוכחי הוא על חסימה סלקטיבית בלבד CB1 קולטנים מחוץ למערכת העצבים המרכזית. מפתחי תרופות, בהתאם, המציאו דור חדש של ניסויים CB1 אנטגוניסטים שאינם חוצים את מחסום הדם-מוח.
ואילו CB1 אנטגוניזם של קולטנים במוח מייצר תוצאות נוירולוגיות מזיקות, CB1 עיכוב באיברים היקפיים הראה פוטנציאל טיפולי במודלים שונים של בעלי חיים. צוות של מדענים במכוני הבריאות הלאומיים (NIH) בבת’סדה, מרילנד, דיווחו על כך CB1 אנטגוניזם של קולטנים מגביר את הרגישות לאינסולין בלבלב ובתאי הכבד ומעכב אובדן שרירים הקשור לגיל.
אַחֵר NIH לומד ב ICRS 2018 מצא כי פריפריאלי CB1 לחסימה עשויות להיות אפשרויות טיפוליות לטיפול באלכוהוליזם. ולפי חוקרים ב RTI בינלאומי בצפון קרוליינה, CB1 אנטגוניסטים לקולטנים חסרי חדירת מערכת העצבים המרכזית צריכים להיחשב גם כמועמדים ראויים לפיתוח תרופות להפרעות כבד.
אבל בהכרח מתעוררות בעיות כאשר ממקדים באופן סלקטיבי לתת-סוג קולטן קנבינואיד ומתייחסים אליו כאל מתג הפעלה/כיבוי. יכול להיות שיש אפשרויות טובות יותר לצמחים שלמים.
מיון מטבולי
מחקרים במבחנה מצביעים על כך שקנבידיול מתפקד כמאפנן אלוסטרי שלילי ב- CB1 קולטן, כלומר CBD מתנגד או מעכב CB1 איתות קולטן מבלי לחסום אותו לחלוטין. במילים אחרות, אם ה CB1 קולטן מתפקד כמתג דימר, CBD מוריד את זה אבל לא עד הסוף.
באותו הזמן, CBD מגדיל CB2 איתות קולטן, המווסת את הדלקת ואת פעילות תאי החיסון. איך ולמה CBDנוגד דלקת חזק, פועל כמו א CB2 אגוניסט ללא קשר ישיר ל- CB2 הקולטן עדיין בגדר תעלומה מדעית.[1]
אבל זה ברור: CBD יכול לכוונן את חילוף החומרים על ידי מודולציה דיפרנציאלית CB1 ו CB2 פעילות הקולטן, מווסתת את הראשון תוך חיזוק האחרון. שני סוגי הקולטנים לקנבינואידים, CB1 ו CB2, מתבטאים באיברים היקפיים, שם הם עשויים לתווך פונקציות מנוגדות. מפעיל CB1לדוגמא, יש השפעה פרו-פיברוגנית בכבד ובכליות; מפעיל CB2 יש השפעה הפוכה, הפחתת פיברוזיס.
כבד שומני, סוכרת, מחלות לב, השמנת יתר והפרעות מטבוליות אחרות הקשורות לתזונה קשורות לפעילות יתר CB1 איתות קולטן ולא מספק CB2 גְרִיָה. בהתחשב בכך ש CBD מעכב באופן דיפרנציאלי CB1 ומגביר CB2נראה כי קנבידיול מתאים במיוחד לטיפול במחלות הנגרמות על ידי אורח חיים ודיאטה שהן אנדמיות בחברות מערביות.
כמה קנבינואידים צמחיים אחרים, כולל חומצה טטרהידרוקנבינולית (THCA), הגרסה הלא מחוממת והלא משכרת של THC, מראים גם הבטחה כמאפננים מטבוליים. מדענים ספרדים דיווחו על ההשפעה של THCA במודל חיה של תסמונת מטבולית. ניהול יומי של טהור THCA (20 מ”ג/ק”ג) במשך 3 שבועות הביאו ל”ירידה משמעותית במסת השומן ובעלייה במשקל הגוף” בעכברים שניזונו בדיאטה עתירת שומן. THCA גם שיפר משמעותית את “אי סבילות לגלוקוז ועמידות לאינסולין”. לתוצאות חיוביות בריאות אלו יוחסו THCAההפעלה של PPAR-גמא, קולטן על פני גרעין התא, המווסת הומאוסטזיס אנרגטי, מיטוכונדריה וביטוי גנים הקשורים להצטברות רקמת שומן (שומן גוף). CBD גם מופעל PPAR-גמא.
מזון כתרופה
תזונה מערבית ואורח חיים בישיבה הם גורמי סיכון עיקריים לפתח תסמונת מטבולית (המאופיינת בלחץ דם גבוה, רמות סוכר גבוהות בדם, בולטות קווי מותניים). זה כבר משבר בריאות ציבורי מסיבי: 34 אחוז מהמבוגרים האמריקאים עומדים בקריטריונים לתסמונת מטבולית, כולל 52 אחוז מהאמריקאים בני 60 ומעלה. כַּמָה ICRS המצגות בחנו גישות לא תרופתיות – כולל פעילות גופנית והתערבות תזונתית – המטפלות בהפרעות מטבוליות נפוצות על ידי מיקוד למערכת האנדוקנבינואידית.
ההשפעות הטיפוליות של פעילות גופנית מתונה קבועה (ירידה במשקל, שיפור במצב הרוח ועוד) עשויות להיות כרוכות בשינויים בטון הבסיסי של איתות eCB היקפי, על פי מדענים ברזילאים מהאוניברסיטה הפדרלית של סן פאולו. במילים פשוטות, פעילות גופנית משפרת את הטון האנדוקנבינואידי. כך גם תזונה בריאה – דלה בסוכר ופחמימות, עשירה בירוק עלים, פוליפנולים, פרוביוטיקה, חומצות שומן חיוניות ומזונות עתירי סיבים.
אוניברסיטת וואגנינגן בהולנד הייתה בחזית המחקר כיצד חומצות שומן רב בלתי רוויות אומגה 3 (PUFAs) להשפיע על המערכת האנדוקנבינואידית. מחסור בתזונה באומגה 3 מדלדל את טונוס ה-eCB, מעכב תפקודים עצביים בתיווך eCB, וקשור להופעת מחלות נוירו-פסיכיאטריות. אבל ניתן למתן את החסר הזה על ידי שמן דגים PUFAs – כגון DHEA ו DHA-5-HT – אשר ידועים כבעלי יתרונות אנטי דלקתיים וקרדיווסקולריים. חוקרים הולנדים דיווחו כי תרכובות שמן דגים אלו עוזרות להחליש את צמיחת הגידול במודלים של סרטן בבעלי חיים. אומגה 3 PUFAתזונה מועשרת מווסתת בצורה חיובית איתות eCB במהלך השמנת יתר.
פרנצ’סקה גוידה, מדענית מאוניברסיטת נאפולי, דנה כיצד מחסור בוויטמין D “יכול להוביל לשינויים סלקטיביים באיתות האנדוקנבינואידים” התורמים להתפתחות כאב ורגישות יתר. יתרה מכך, על פי גוידה ועמיתיה, “מצב ויטמין D שינוי אחראי לשינויים עמוקים בהרכב המיקרוביוטה.” מיקרוביוטה של המעי מווסתת את טונוס ה-eCB של המעי, ושינויים ברמות ויטמין D “גורמים לשינויים בהרכב ובתפקודים של קהילת חיידקי המעיים” המשפיעים על אינטראקציות בין חיידקים למארח.
דיסביוזיס במעיים מעורב במספר מחלות, כולל השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 ודיכאון. מזון מותסס מקדם פלורת מעיים בריאה המאזנת את הגוון האנדוקנבינואידי. איתות אנדוקנבינואידי בשעה CB1 קולטנים במעיים מסדירים את התנהגות האכלה. מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בריברסייד מדווחים כי אכילת יתר הקשורה להשמנה הנגרמת על ידי דיאטה מונעת על ידי איתות eCB של המעי-מוח. האינטראקציה בין מיקרוביוטה של המעי למערכת האנדוקנבינואידית היא תחום מחקר מתפתח עם השלכות עצומות על מדע הרפואה וטיפול בחולים.
להסתכל קדימה
בקיץ הבא ה ICRS הכנס יתקיים על ידי המכונים הלאומיים לבריאות בבת’סדה, מרילנד. המקום הנבחר עבור ICRS 2019 היא הכרה גדולה מצד ה לָנוּ הממשלה על חשיבותו של תחום המחקר המתפתח הזה. זהו גם כבוד מאוחר לקהילת החלוצים המדעיים שגילו את המערכת האנדוקנבינואידית וממשיכים לפענח את המסתורין שלה.
קרא את חלק 1 בסדרה בת שני חלקים זו – ICRS 2018: CBD זורח בליידן
פּרוֹיֶקט CBD הבמאי מרטין א. לי הוא המחבר של אותות עשן: היסטוריה חברתית של מריחואנה – רפואי, פנאי ומדעי.
הערת שוליים
1. למה CBDהשפעות דומות לאלו של CB2 הַפעָלָה? יכול להיות שיש לזה קשר CBDתפקידו של אנטגוניסט ב GPR55מה שנקרא קולטן יתום, שמאותת הפוך ביחס ל CB2. (CB2 הוא אנטי דלקתי; GPR55 הוא פרו-דלקתי.) חסימה GPR55 היא אחת מכמה דרכים לכך CBD מווסת דלקת. CBD יכול לעכב ספיגה חוזרת של אנדוקנבינואידים וזה עלול לגרום להשפעות הגנה הנגרמות על ידי eCB באמצעות מוגברת CB2 העברת קולטן. אפנון אלוסטרי של ה- CB2 קולטן יכול להיות גם גורם. ומדענים דנים גם בתפקידה של דימריזציה של קולטן, לפיה שני קולטנים מסתבכים, ויוצרים כיחידת איתות חדשנית. למרות ש CBD אינו מפעיל ישירות את CB2 קולטן קנבינואידים, CBD הוא מפעיל חזק של 5-HT1A קולטן לסרוטונין. כמה חוקרים משערים את זה CBD מתפקד כמו א CB2 אגוניסט מבלי להיות אחד בגלל CB2 קולטנים “מתמעמים” עם 5-HT1A קולטנים.