בשנים האחרונות, קנאביס עומד במרכזה של אחת ההתפתחויות החשובות ביותר במדע המודרני – קידום משמעותי בהבנתנו לגבי בריאות ומחלות.
מחקר על השפעות הקנאביס הוביל ישירות לגילוי של מערכת איתות ביוכימית מרכזית בגוף האדם – המערכת האנדוקנבינואידית – אשר ממלאת תפקיד מרכזי בוויסות מגוון רחב של תהליכים פיזיולוגיים המשפיעים על מצב הרוח שלנו, לחץ הדם שלנו, העצם שלנו. הצפיפות, חילוף החומרים שלנו, חוזק המעיים שלנו, רמת האנרגיה שלנו, איך אנחנו חווים כאב, מתח, רעב ועוד הרבה יותר.
“על ידי שימוש בצמח שקיים כבר אלפי שנים, גילינו מערכת פיזיולוגית חדשה בעלת חשיבות עצומה”, אומר המדען הישראלי רפאל מחולם. “לא היינו יכולים להגיע לשם אם לא היינו מסתכלים על המפעל.”
קנאביס, המתואר על ידי מחולם כ”אוצר מרפא”, מכיל יותר מ-100 תרכובות ביולוגיות פעילות ייחודיות הידועות בשם “קנבינואידים”, כולל טטרהידרוקנבינול (THC) וקנאבידיול (CBD).
THC גורם לשיא שהקנאביס מפורסם בו, CBD לא; לשניהם תכונות טיפוליות חשובות.
בנוסף לפיטוקנבינואידים המיוצרים על ידי הצמח, ישנם קנבינואידים אנדוגניים – מולקולות דמויות מריחואנה – המופיעות באופן טבעי במוח ובגוף האדם. ויש גם קנבינואידים סינתטיים שנוצרו על ידי חוקרי תרופות, שמפתחים תרכובות חדשות המכוונות למערכת האנדוקנבינואידית לתועלת טיפולית.
חלק מהתרכובות הסינטטיות החדשות הללו מפעילות את אותם קולטני קנבינואידים – CB1 ו CB2 – במוח ובגוף המגיבים תרופתית ל THC ורכיבי קנאביס אחרים.1
מדענים רפואיים מתנסים גם בתרופות סינתטיות שנועדו לשפר את “טונוס האנדוקנבינואידים” מבלי להיקשר ישירות לקולטנים לקנבינואידים.
להלן עשר אסטרטגיות שמדענים נוקטים כעת במאמץ לרתום את פוטנציאל הריפוי של המערכת האנדוקנבינואידית.
10 אסטרטגיות למיקוד המערכת האנדוקנבינואידית:
1. קנבינואידים צמחיים בעלי מולקולה אחת
דרונבינול, המשווק בצורת גלולות בשם מרינול, הוא חומר סינתטי THC לבודד בשילוב עם שמן שומשום. זה הגיע לאישור מהיר של מינהל המזון והתרופות ב-1985 בתגובה לביקוש הגובר של המטופלים למריחואנה רפואית.
אַחֵר THC גם ההכנות ה-FDA-מאושר, כולל Syndros, נוזל Schedule 2 THC תרופה המיוצרת על ידי Insys. אבל פטנט מולקולה אחת THC הוא תחליף גרוע לקנאביס צמחי שלם.
למרות שהוא פסיכואקטיבי מאוד ועלול להיות דיספורי, תרופתי THC נגיש באופן חוקי בכל 50 המדינות כתרופות מרשם.
קנאבידיול הוא גם א ה-FDA– תרופה מאושרת המשווקת כ-Epidiolex לילדים עם שני סוגים של הפרעות התקפים. המיוצר על ידי GW תרופות, אפידיולקס הוא תרופה שמקורה בבוטנית CBD isolate בשילוב עם כמות זעירה של קנבידיווארין (CBDV)קנבינואיד “מינורי” שיש לו גם תכונות אנטי-אפילפטיות חזקות.
כמה חברות ביוטכנולוגיה מבקשות לקצור קנבינואידים בעלי מולקולה אחת, כגון CBDV, ממצע שמרים. ככל שמתודולוגיה זו משתפרת, למפתחי תרופות עשויה להיות גישה למספר רב של תרכובות קנאביס עם מולקולה אחת עבור R & מטרות D.
2. אנלוגים סינתטיים לקנבינואידים
מדענים יצרו אנלוגים סינתטיים של קנבינואידים צמחיים למטרות מחקר ולמכירה והפצה מסחרית. נבילון, סינטטי THC אנלוגי, פותח על ידי אלי לילי ושות’ כטיפול לבחילות והקאות הנגרמות על ידי כימותרפיה.
משווק תחת השם המסחרי Cesamet, הקנבינואיד הסינטטי הזה משמש כטיפול נלווה לטיפול בכאב כרוני בקנדה ובמדינות אחרות. ניסויים קליניים של נבילון הצביעו על יעילות מסוימת עבור פיברומיאלגיה, מחלות מעי רגיז, פרקינסון, PTSD-סיוטים הקשורים, וטרשת נפוצה.
חוקרים משתמשים באנלוגים סינתטיים שונים כדי לחקור את המסלולים הביוכימיים והמנגנונים המולקולריים של המערכת האנדוקנבינואידית. חלק מהתרכובות הללו, כגון WIN55,212-2 ו CP55,940, נקשרים לשני הקולטנים לקנבינואידים – CB1 ו CB2. (כך גם THC.) תרופות ניסיוניות אחרות מכוונות רק לסוג אחד של קולטן קנבינואיד ולא לאחר. 2
קנבינואיד אגוניסט נקשר לקולטן תא וגורם לו ליזום מפל איתות המווסת תהליכים פיזיולוגיים שונים ומגן על נוירונים מפני עלבונות רעילים. קנבינואיד יָרִיב נקשר לקולטן תא ומונע ממנו לאותת.
3. אנטגוניסטים קנבינואידים סינתטיים
קנבינואיד CB1 קולטנים, המתווכים את ההשפעות הפסיכואקטיביות של THC, מרוכזים במוח ובמערכת העצבים המרכזית. מתי THC נקשר ל CB1, זה יכול לגרום לאדם להרגיש אבנים – ורעב. ה”מנצ’יז”, אישרו מדענים, קשורים לגירוי של CB1 קולטנים באזורים במוח המווסתים את הרעב והשובע. אם מופעל, CB1 קולטנים מעוררים תיאבון; אם חסום, הם מפחיתים את זה.
“SR141716,” סינטטי CB1 אנטגוניסט שפותח על ידי ענקית התרופות הצרפתית Sanofi-Aventis, שימש בתחילה ככלי מחקר: על ידי חסימה CB1 ובניטור אילו פונקציות שונו, מדענים קידמו את הבנתם של המערכת האנדוקנבינואידית.
האסטרטגים של סאנופי האמינו שהם המציאו את גלולת הדיאטה המושלמת, והם קידמו SR141716 כמדכא תיאבון באירופה. אבל תרופת הדיאטה, הנמכרת בשם “רימונבנט”, התגלתה כמכשיר בוטה מדי. תוך זמן קצר, הסינטטי CB1 האנטגוניסט הוצא ממחזור הדם בגלל תופעות לוואי מסוכנות – לחץ דם גבוה, בחילות, הקאות, חרדות, מצבי רוח, דיכאון, כאבי ראש, התקפים, הפרעות שינה וסיכון מוגבר להתאבדות.
אם שום דבר אחר, ה CB1 הרס אנטגוניסט סיפק הוכחה חיה לכך שמערכת אנדוקנבינואידית מתפקדת היטב חיונית לבריאות טובה.
4. מוגבל היקפי CB1 אגוניסטים
קנבינואיד CB1 קולטנים, קולטני החלבון הנפוצים ביותר במוח האנושי, משפיעים על תפקודים נוירולוגיים רבים, כולל השפעות משנות מצב הרוח של מריחואנה. CB1 הקולטנים מתבטאים גם במערכת העצבים האנטרית (המעיים), הכבד, הכליות, הלב ואיברים היקפיים אחרים.
מְגָרֶה CB1 קולטנים יכולים לספק יתרונות טיפוליים משמעותיים, אבל THCהפסיכואקטיביות של מגבילה את התועלת הרפואית שלה, על פי קטכיזם ביג פארמה, המגדיר את CB1-מריחואנה מתווכת “גבוהה” כתופעת לוואי שלילית שמעצבי תרופות צריכים להימנע ממנה אם הם מקווים לזכות באישור רגולטורי לחידושים הסינתטיים המוגנים בפטנט שלהם.
אז חוקרי תרופות יצרו מוגבלות היקפית CB1 אגוניסטים (כגון AZ11713908) שרק מופעלים CB1 קולטנים מחוץ למערכת העצבים המרכזית, אך אינם חוצים את מחסום הדם-מוח.
א מוגבל היקפית CB1 אגוניסט לא יגרום לתופעות לוואי כגון דיספוריה מטרידה או אופוריה חסרת תועלת. אבל תרכובת כזו מעולם לא אושרה לשימוש טיפולי על ידי ה ה-FDA.
5. מוגבל היקפי CB1 אנטגוניסטים
יותר מתריסר שנים לאחר הרס רימונבנט, מדענים רפואיים מסתכלים שוב על CB1 אנטגוניסטים לקולטנים – מנקודת מבט אחרת.
במקום לחסום CB1 קולטנים במוח, הדגש הנוכחי הוא על חסימה סלקטיבית בלבד CB1 קולטנים מחוץ למערכת העצבים המרכזית. מפתחי תרופות יצרו דור חדש של ניסויים CB1 אנטגוניסטים שאינם חוצים את מחסום הדם-מוח.
ואילו חסימה CB1 איתות קולטן במוח מייצר השפעות נוירולוגיות מזיקות, CB1 אנטגוניזם באיברים היקפיים הראה פוטנציאל טיפולי מסקרן במחקרים פרה-קליניים. צוות של מדענים במכוני הבריאות הלאומיים (NIH) בבת’סדה, מרילנד, דיווחו על כך CB1 אנטגוניזם של קולטנים מגביר את הרגישות לאינסולין בלבלב ובתאי הכבד ומעכב אובדן שרירים הקשור לגיל.
אַחֵר NIHמחקר מגוב מצא כי ציוד היקפי CB1 לחסימה עשויות להיות אפשרויות טיפוליות לטיפול באלכוהוליזם. ולפי חוקרים ב RTI בינלאומי בצפון קרוליינה, CB1 אנטגוניסטים לקולטנים, חסרי חדירת מערכת העצבים המרכזית, צריכים להיחשב כמועמדים ראויים לפיתוח תרופות להפרעות כבד.
6. סלקטיבי CB2 אגוניסטים
מדענים היו חמים על עקבותיו של סוג אחר של קנבינואידים סינתטיים – “סלקטיבי CB2 אגוניסט” – שיעקוף את המוח תוך כדי פעולה על מערכת העצבים ההיקפית, שם CB2 הקולטנים מרוכזים. CB2 הקולטנים מווסתים את פעילות החיסון, תפיסת כאב, דלקת ותפקוד מטבולי.
התעסקות עם תרכובות סינתטיות (כגון HU 308 ו JWH 133) שמעוררים באופן סלקטיבי CB2 קולטנים מעלים את הסיכוי לריפוי ללא הגבוה בגלל CB2 הקולטנים ממוקמים בעיקר מחוץ למוח ואינם אחראים להשפעות המשכרות הנגרמות על ידי THC.
חוקרי קנבינואידים מסתכלים על הפרס האולטימטיבי, הגביע הקדוש הפרמצבטי – משכך כאבים לא ממכר ללא תופעות לוואי שליליות. ניסויים בבעלי חיים המתמקדים ב CB2 הקולטן הראה בתחילה הבטחה.
אבל בהכרח מתעוררות בעיות כאשר ממקדים באופן סלקטיבי לתת-סוג קולטן קנבינואיד ומתייחסים אליו כאל מתג הפעלה/כיבוי.
ניסויים קליניים מוקדמים לסינטטי CB2 אגוניסטים לא הסתדרו, אם כי לא מחוסר ניסיון. “אם גילוי סמים הוא ים, אז CB2 הוא סלע שמוקף בפרויקטים נטרפים”, ציין המדען האיטלקי ג’ובאני אפנדינו.
אבל יש התקדמות. סֶלֶקטִיבִי CB2 אגוניסטים נמצאים כעת בניסויים קליניים שלב 3 לטיפול בתפקוד אוטואימוני.
7. קנבינואידים מסיסים במים
בצורתם הטבעית, קנבינואידים צמחיים ואנדוקנבינואידים הם חומרים שמנים הידרופוביים שאינם מתמוססים במים. אבל מולקולות שומנים אלו ניתנות לשינוי מבני כך שהן הופכות למסיסות במים מבלי להפחית מהפעילות הביולוגית שלהן.
מדענים פיתחו מספר דרכים לסנתז נגזרות תואמות מים של THC וקנבינואידים אחרים שהם יותר זמינים ביולוגית מאשר עמיתיהם השמנוניים, המתרחשים באופן טבעי.
הגרסה הראשונה מסיסת מים של THC נוצר בשנת 1972. מחקר שלאחר מכן מצא שנגזרות קנבינואידים ידידותיות למים יכולות להוריד את הלחץ התוך עיני בארנבות. אסטר קנבינואיד מסיס במים, “O-1057”, הציג תכונות משככות כאבים חזקות יותר מאשר THC בניסויים פרה-קליניים.
בימים אלה, קמעונאים באינטרנט ו CBD חלונות ראווה טוענים שהם מוכרים קנבידיול מסיס במים בנוסח כננו-אמולסיה. טָהוֹר CBD הנמסר באמצעות ננוטכנולוגיה אמור לספק זמינות ביולוגית גבוהה במיוחד ואפקט מתקן בהשוואה למוצר הידרופובי CBD תמצית שמן. אבל יש פשרות גדולות שעשויות לבטל את היתרונות לכאורה של מולקולה יחידה ננו-אמולסיבית CBD.
ננופי CBD אולי קל יותר לספוג באופן סיסטמי, אבל הוא גם עובר חילוף חומרים מהיר הרבה יותר, ובכך מפחית את משך ההשפעה.
וגם א CBD isolate דורש בדרך כלל מינון גבוה בהרבה ליעילות טיפולית מאשר צמח שלם CBD-תרכיז עשיר.
8. מאפננים קולטן קנבינואידים אלוסטריים
מכיוון שגירוי ישיר ומלא של קולטני קנבינואידים במוח עלול לגרום להשפעות פסיכואקטיביות לא רצויות, מדענים פיתחו תרכובות סינתטיות שמשנות את צורת CB1 קולטן ולהשפיע על האופן שבו הוא מאותת מבלי לגרום ל-a THC-כמו גבוה. תרכובות אלו, הידועות כמאפננים אלוסטריות, יכולות להגביר או להקטין את יכולתו של קולטן לשדר אות.
“מאפנן אלוסטרי חיובי” מגביר את העוצמה ו/או היעילות של CB1 הפעלת קולטן על ידי אננדמיד ו 2AG (שני הקנבינואידים האנדוגניים העיקריים), ובכך להגביר את ההשפעות המגנות של המערכת האנדוקנבינואידית.
מדענים מאוניברסיטת אברדין בסקוטלנד סינתזו מאפנן אלוסטרי חיובי של CB1 לטיפול בכאב ובהפרעות נוירולוגיות. כאשר חוקרים מאוניברסיטת וירג’יניה קומנווולת’ בדקו את התרופה הניסיונית הזו (“ZCZ011”) על עכברים, זה הפחית כאב דלקתי על ידי הגדלת CB1 תגובת הקולטן לאננדמיד.
אבל השפעות אלוסטריות רק לעתים נדירות עקביות בין המינים, מה שמונע משמעותית את פיתוח התרופות באזור זה.4
9. מעכבי חילוף חומרים אנדוקנבינואידים
מדענים רפואיים מתנסים בתרופות מעצבות סינתטיות כדי לשפר את הגוון האנדוקנבינואידי מבלי להיקשר ישירות (או אלוסטרית) לקולטנים לקנבינואידים.
ניתן להשיג הגדלה פרמקולוגית של איתות אנדוקנבינואידים על ידי עיכוב חומצת שומן אמיד הידרולאז (FAAH) ו/או מונוגליצרול ליפאז (MAGL), האנזימים הקטבוליים שמפרקים את המולקולות דמויות המריחואנה של המוח עצמו, אננדמיד ו 2AGבהתאמה.
במילים פשוטות, פחות FAAH ו MAGL פירושו יותר אננדמיד ו 2AGוכתוצאה מכך פעילות רבה יותר של קולטן קנבינואידים בכל הגוף. תרופות המדכאות אנזימים המטבולים אנדוקנבינואידים מגבירים בעקיפין את איתות הקולטן לקנבינואידים מבלי לגרום להשפעות הפסיכואקטיביות החיות הקשורות לסינטטי וצמחי CB1 אגוניסטים.
אפנון עקיף של איתות אנדוקנבינואידי באמצעות FAAH אוֹ MAGL הוכח כי עיכוב מקל על כאב, חרדה, קוליטיס, יתר לחץ דם, גמילה מאופיאטים, שלשולים ודלקות פרקים במודלים שונים של בעלי חיים. אבל FAAH ו MAGL מווסתות גם שורה של מולקולות אנדוגניות אחרות המשפיעות עמוקות על מצב הרוח וההתנהגות האנושית, והאפקט הגלובלי הזה מציב אתגרים משמעותיים כאשר מנסים לפתח אפשרויות טיפוליות ממוקדות למצבים דלקתיים והפרעות הקשורות ללחץ.
בעוד מפתחי תרופות חוקרים סינתטיים FAAH-מעכבים (כגון URB597) ו MAGL-מעכבים (כגון JZL 184), אין צורך להסתכל רחוק יותר מאשר מתלה התבלינים במטבח לפיטונוטריינטים המווסתים את הטון האנדוקנבינואידי על ידי עיכוב אותם אנזימים קטבוליים. אגוז מוסקט, אחד מני רבים של תבלינים קולינריים המקיימים אינטראקציה עם המערכת האנדוקנבינואידית, מעכב את פירוק האננדמיד וגם 2AGהמריחואנה של המוח עצמו.
10. מעכבי ספיגה חוזרת של אנדוקנבינואידים
דרך נוספת להגביר את הטון האנדוקנבינואידי כרוכה בעיכוב הקליטה החוזרת של אננדמיד ו 2AG. מדענים סינתזו מעכבי ספיגה חוזרת (כגון AM404) המכוונות למולקולות הובלה הידועות כחלבונים קושרים חומצות שומן. חלבוני קושרי חומצות שומן חודרים לממברנה מקלים על ההובלה התוך תאית וספיגה חוזרת של קנבינואידים אנדוגניים.
על ידי חסימת גישה למולקולות התחבורה הקריטיות הללו, מעכבי ספיגה חוזרת סינתטיים מגבירים את רמות האנדוקנבינואידים בסינפסות של המוח. זה גורם לאיתות מוגברת של קולטני קנבינואידים והשפעות הגנה הנגרמות על ידי אנדוקנבינואידים.
THC ו CBD מעכבים גם ספיגה חוזרת של אנדוקנבינואידים. שיפור הטון האנדוקנבינואידי באמצעות עיכוב ספיגה חוזרת עשוי להיות מנגנון מפתח לפיו קנבינואידים צמחיים מעניקים השפעות הגנה מפני התקפים וניוון עצבי, כמו גם יתרונות בריאותיים רבים אחרים.
זהב של שוטה?
למרות נסיגות חוזרות ונשנות, האפשרות לריפוי ללא הגבוה נמשכת כאל רעיון תיקון בקרב מדעני קנבינואידים וחוקרי תרופות.
חוסר ההצלחה עד כה עם CB1 אנטגוניסטים, מוגבלים מבחינה היקפית CB1 אגוניסטים, מאפננים אלוסטריים, סלקטיביים CB2 אגוניסטים וקנבינואידים אחרים שאינם אופוריים מדגישים את האתגרים והמגבלות של רפואה סינתטית ומונומולקולרית המכוונת לקולטן חלבון יחיד ומתייחסת אליו כמו מתג הפעלה/כיבוי, תוך נטישה של סינרגיות של צמחים שלמים.
מְלָאכוּתִי CBD אנלוגים נמצאים גם בפיתוח. על ידי כוונון מולקולת האם והסרה, הוספה או עריכה של שרשרת צד מולקולרית, חוקרי תרופות מקווים ליצור תרכובת סחירה בעלת עוצמה וסלקטיבית יותר מאשר בוטנית. CBD.
אבל א CBD isolate אינו עדיף מטבעו על צמח שלם CBD-תמצית עשירה. מחקרים פרה-קליניים המשווים את היעילות של מולקולה בודדת CBD וספקטרום מלא CBD-תרכיזי שמן עשיר מעידים על כך CBD סולו יעיל רק במינונים מדויקים וגבוהים – ואילו צמח שלם CBDלתמציות עשירות יש חלון טיפולי רחב ובטוח הרבה יותר והן יעילות במינונים נמוכים משמעותית. אינטראקציות תרופות בעייתיות גם סבירות הרבה יותר עם מולקולה בודדת במינון גבוה CBD.
מדיניות רגולטורית לא צריכה לתת פריבילגיה לתרופות עם מולקולה אחת על פני תרופות קנאביס מלאות. מטופלים זוכים לשירות הטוב ביותר על ידי גישה למגוון רחב של אפשרויות טיפוליות מבוססות קנבינואידים, כולל תכשירים מלאכותיים של צמחים מלאים ובודדים סינתטיים, אם וכאשר הם יהיו זמינים.
מרטין א.לי הוא מנהל הפרויקט CBD והמחבר של אותות עשן: היסטוריה חברתית של מריחואנה – רפואי, פנאי ומדעי.
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אם ברצונך לשחזר חלק מהתוכן באתר זה, אנא צור איתנו קשר לקבלת אישור להדפסה חוזרת
הערות שוליים
- רק ארבע תרכובות קנאביס נקשרות ישירות לקולטני הקנבינואידים אחד או לשניהם. THC מפעיל CB1 ו CB2. קנאבינול (CBN), א THC רכיב התמוטטות, מפעיל את CB1 קולטן, אם כי עם פחות עוצמה מאשר THC. טטרהידרקנבורין (THCV), גרסת הפרופיל של THCנקשר לשני הקולטנים לקנבינואידים, מפעיל CB2 תוך כדי חסימה CB1. ובטא קאריופילן, טרפן ארומטי המצוי בזני קנאביס רבים, ירקות עלים ירוקים ותבליני מטבח נפוצים, מפעיל CB2. קנבינואידים אחרים, כולל CBDאינטראקציה עם המערכת האנדוקנבינואידית בעקיפין מבלי להיקשר כמו מנעול ומפתח לקולטן קנבינואיד.
- פותח ככלי מחקר לחקר המערכת האנדוקנבינואידית, JWH-018 היא תרכובת קנבינואידים סינתטית המפעילה את CB1 קולטן אבל לא CB2. אחרי הנוסחה לעוצמתי זה CB1 אגוניסט פורסם בספרות המדעית, JWH-018 הופיע כסם רחוב המכונה “ספייס” או “K2.” חשבונות מדיה בדרך כלל מגדירים באופן שגוי את ספייס כ”מריחואנה סינתטית”.
- לָנוּ מדענים ממשלתיים לא ויתרו לחלוטין על רימונבנט. העובדה שהתרכובת הזו חוסמת את ההשפעות האופוריות של קנאביס היא יתרון גדול למכון הלאומי להתעללות בסמים, שנתן חסות למחקר על ניצול CB1 חוסמים לטיפול בהתמכרויות שונות, כולל “תלות בקנאביס”.
- מדענים קנדיים זיהו CBD כ”אפנן אלוסטרי שלילי” של CB1 קולטן המבוסס על מחקר במבחנה. זה אומר ש CBDכאשר ניתן בשילוב עם THCישנה את הצורה של CB1 קולטן באופן שמחליש את זיקת הקישור שלו ל THC. כמאפנן אלוסטרי שלילי של CB1, CBD מוריד את התקרה על THCהפסיכואקטיביות של, וזו עשויה להיות הסיבה לכך שאנשים לא מרגישים גבוהים בעת השימוש CBDקנאביס עשיר בהשוואה לא THC-מוצר מושרה.
מקורות
- Han S, Thatte J, Buzard DJג’ונס RM. תועלת טיפולית של קולטן קנבינואיד מסוג 2 (CB2) אגוניסטים סלקטיביים. J Med Chem. 2013 בנובמבר 14;56(21):8224-56. PubMed PMID: 23865723.
- איגנטובסקה-ינקובסקה ב.מביילי GL, Kinsey S, Crowe M, Ghosh S, et al. קנבינואיד CB1 מודולר אלוסטרי חיובי לקולטן מפחית כאב נוירופתי בעכבר ללא השפעות פסיכואקטיביות. נוירופסיכופרמקולוגיה. דצמבר 2015;40(13):2948-59. PubMed PMID: 26052038; PubMed Central PMCID: PMC4864630.
- Mitjavila J, Yin D, Kulkarni אחר הצהרייםZanato C, Thakur GA, ועוד. אפנון אלוסטרי חיובי ספציפי לאננטיומר של CB1 איתות בנוירונים בהיפוקמפוס אוטפטיים. Pharmacol Res. 20 בנובמבר 2017;PubMed PMID: 29158048.
- או’הלהרוויח S, Diaz P, Wan תוֹאַר רִאשׁוֹן, DeAngelis C, Lao N, et al. מווסת המסלול האנדוקנבינואידי כטיפול בכאב נוירופתי היקפי: סקירה נבחרת של מחקרים פרה-קליניים. אן פליאט מד. 31 באוגוסט 2017;PubMed PMID: 29156899.
- פרטווי RGגיבסון TMסטיבנסון לָהרוס RAבאנר WK, ועוד. O-1057, אגוניסט רב עוצמה לקולטן קנבינואידים מסיס במים עם תכונות אנטי-נוצפטיביות. בר ג’יי פרמקול. 2000 אפריל;129(8):1577-84. PubMed PMID: 10780961; PubMed Central PMCID: PMC1572002.
- שינדלר CWScherma M, Redhi GHואדיבל SK, Makriyannis A, et al. ניהול עצמי של מעכב ההובלה של אננדמיד AM404 על ידי קופי סנאי. פסיכופרמקולוגיה (ברל). מאי 2016;233(10):1867-77. PubMed PMID: 26803499; NIHMSID: NIHMS754451; PubMed Central PMCID: PMC4846479.
- Wasilewski A, Misicka A, Sacharczuk M, Fichna J. מודולציה של המערכת האנדוקנבינואידית על ידי חומצת השומן אמיד הידרולאז, מונואצילגליצרול ודיאצילגליצרול ליפאז כמטרה אטרקטיבית לטיפול בשלשול הפרשתי. J Physiol Pharmacol. 2017 אוגוסט;68(4):591-596. PubMed PMID: 29151076.
- אתה XHקאו CQ, Martino G, Puma C, Morinville A, et al. אגוניסט לקולטן קנבינואיד מוגבל מבחינה היקפית מייצר השפעות אנטי-נוציספטיביות חזקות במודלים של מכרסמים של כאב דלקתי ונוירופתי. כְּאֵב. 2010 Nov;151(2):337-44. PubMed PMID: 20696525.