בדיקת בטן: האם CBD משתנה ל-THC בבטן?

בשנת 2016, יומן חדש מחקר קנאביס וקנבינואידים פרסם מאמר המציע כי קנבידיול לא פסיכואקטיבי (CBD) הופך ל-tetrahydrocannabinol פסיכואקטיבי (THC) בבטן. המאמר השנוי במחלוקת נכתב על ידי מספר מדענים שהועסקו על ידי Zynerba Pharmaceuticals בדווין, פנסילבניה. זו לא הייתה הפעם הראשונה שחוקרים התייחסו לנושא הזה.

בבחינת האם CBD ממיר ל THC בבטן, ישנם שלושה סוגים עיקריים של נתונים שמדענים בודקים:

• הראשון כולל דגימות דם ובדיקות פיזיולוגיות של בני אדם שבלעו CBDמה שמדגים אם הם באמת נחשפים אליו THC ואם הם חווים THCאפקטים כמו לאחר CBD מִנהָל.
• הסוג השני של נתונים כולל מחקרים הבודקים מטבוליטים המופרשים לאחר בליעה של CBD. ייתכן שמחקרי הפרשה לא יוכיחו שמטבוליט מסוים רלוונטי מבחינה פיזיולוגית, אך הם יכולים להוכיח אם נוצרים מטבוליטים פירוק אלו.
• והסוג השלישי והפחות משמעותי של נתונים נובע ממודלים ניסיוניים של איברים – כמו נוזל קיבה מלאכותי או מיקרוזומים של כבד שחולצו – שעשויים להדגים את האפשרות של CBD-ל-THC המרה, אך אינו מתורגם בהכרח לחוויה אנושית.

המאמר האחרון של John Merrick et. אל. (2016) שעורר עניין מחודש ב CBDההמרה הפוטנציאלית של ל THC נכנס לקטגוריה השלישית. זה העלה חששות בקרב חולים, רופאים וקובעי מדיניות לגבי תופעות לוואי אפשריות שעלולות להגביל CBDהתועלת הטיפולית האדירה אחרת ופוטנציאל השוק. מידע מוטעה לגבי ההשלכות של בעל פה CBD הממשל עלול להטות החלטות מדיניות ציבוריות ורגולטוריות בתקופה שבה טיפולי קנבינואידים זוכים לרווחה בקרב אנשי מקצוע בתחום הבריאות והציבור הרחב.

ממצאים לא עקביים

היו ניסויים קליניים נרחבים שהוכיחו כי נבלע CBD– אפילו מינונים מעל 600 מ”ג – אינו גורם THCאפקטים כמו.¹ המחסור ב THCהשפעות דומות נדונו בפירוט על ידי Grotenhermen et. אל. (2017) בתגובה לפרסום של מריק. היעדר השפעות כאלה מעיד על כך CBD לא מפעיל משמעותי CB1 פעילות קולטן במוח, אשר תגרום ל- THC-כמו “גבוה”. מחקר קליני אחד בדק את ריכוז הדם של THC והמטבוליטים הפעילים שלו לאחר ש-16 גברים בלע 600 מ”ג של CBD; השינוי שנוצר בריכוז של THC מטבוליטים היו חסרי משמעות סטטיסטית. עד כדי ש THC נוצר מבליעה דרך הפה CBDזה חסר משמעות פיזיולוגית.

ישנם כמה מחקרים אנושיים המצביעים על כך שכמויות קטנות מאוד של THC מופרשים בשתן לאחר שמישהו בולע CBD. פחות מ-1% מהכלל CBD מופרש כ-∆9-THCובין 1-2% מופרש כ- ∆8-THC. מחקרים אלה מראים כי כמות קטנה של נבלע CBD האם איזומריזה ל THC, אבל אין לזה כשלעצמו משמעות מעשית. העדויות הקליניות מוכיחות זאת CBD לא גורם THCהשפעות דמויות מקנות את כל ההשלכות הפיזיולוגיות הדמיוניות הקשורות לנתונים אלו.

שני מחקרים חקרו את ההמרה של CBD ל THC בנוזל קיבה מלאכותי: אחד שבוצע על ידי Watanabe et. אל. (2007) והפרסום האחרון של מריק ועמיתיו. למרות שמריק מצטט את עבודתו של Watanabe כדי לבנות עבורו את התיק CBD-ל-THC המרה בבטן, הניסוי של מריק אינו עולה בקנה אחד עם הנתונים של Watanabe. במחקר המדומה של ווטנאבה של נוזל קיבה, 15.4% מה- CBD הומר לארבע תרכובות: ∆9-THC, CBN8-הו-איזו-HHCו-9א-הו–HHC. (המוצר העיקרי, 8-הו-איזו-HHCהוא פחות חזק פי 15 מ THC). פחות מ-3% מה CBD למעשה הומר ל THC בניסוי הזה, שנמשך 20 שעות – הרבה יותר מ CBD נשאר בבטן. עם זאת המאמר של מריק הציע כי 85% מ CBD יתקלקל תוך שעה אחת. במילים אחרות, התגובה שהתרחשה במחקר של מריק הייתה מהר יותר פי 200 מאשר התגובה במחקר של Watanabe.² ייתכן שהפער הזה נובע ממודלים שונים של נוזל קיבה, והוא מעלה שאלות לגבי תקפותם של שני המודלים. יתרה מכך, יש לציין כי וואטנבה קובע במפורש: “במערכות ביולוגיות, לא היו דיווחים על המרה של CBD עד ∆9-THC עצמו.”

ב-Merrick et. אל. הדיון בעקבות הצגת נתוני המבחן עולה בהרבה על ההשלכות המינוריות של עבודתם. הם מציעים משוואה להעריך “THC חשיפה” לאחר CBD הַכנָסַת מָזוֹן. מה המשוואה הזו עושה לקורא? הוא מספק לקורא מידע שהוא במקרה הטוב ספקולטיבי בפראות, ובמקרה הרע שגוי לחלוטין. אבל מה זה עושה לכותבים? זה מנפח את המשמעות המינימלית של ניסוי מדומה של נוזל הקיבה שלהם ומעביר רושם מטעה שהם גילו משהו חשוב באמת על השימוש ברפואת קנבינואידים דרך הפה.

מרע לגרוע יותר

ההיבט החלש ביותר במחקרו של מריק נמצא בתגובת המחברים (Bonn-Miller et. al. 2017) לביקורת קוגנטית על המתודולוגיה והמסקנה שלהם. התגובה של בון-מילר, שפורסמה באותו כתב עת, מלאה בעיוותים עדינים ושקריות מודגמות, כולל מצג שווא של המחקרים שהם מתייחסים כדי לגבות את הדו”ח הראשוני שלהם.

בדוגמה אחת מבזה במיוחד, המחברים קובעים כי “מחקרים תיעדו… ביצועים מוטוריים וקוגניטיביים לקויים לאחר מתן אוראלי CBD,” בצטט מאמר מאת Consroe (1979). המחקר בפועל של קונסרו קובע כי “אלכוהול ואלכוהול + CBDאבל לֹא CBD נתון בנפרדמייצרים ירידות של תגובות מוטוריות וקוגניטיביות [emphasis added].”

בניסיון להכפיש את אחד משני המחקרים האנושיים המדגימים כי בלע CBD לא ממיר ל THC במידה משמעותית, מריק ומחבריו טוענים שתרשים שנכלל במאמר מאת Martín-Santos et. אל. (2012) מראה עלייה ב THC מטבוליטים לאחר CBD מִנהָל. אבל המגמה המוצגת בתרשים היא לא רק חסרת משמעות סטטיסטית, היא כל כך זעירה עד שהיא לא רלוונטית מבחינה קלינית.

טענות אחרות במאמר, אף שאינן שקר מוחלט, מציגות מצג שווא של עבודתם של מחברים אחרים. ההמרה של CBD ל THCשתועדה בעבר על ידי גאוני ומכולם (1968), לא התרחשה במצבי קיבה מדומים, אלא בוצעה בסביבה מאוד לא טבעית עם CBD מומס בחומצה גופרתית ומתנול. תגובה זו תקפה לחלוטין בתחום הסינתזה הכימית, אך אין לה קשר מועט לחוויה האנושית האמיתית.

מריק ועמיתיו גם מציעים שסקירה שנערכה לאחרונה על ידי István Ujváry ו- Lumir Hanuš (2016) “הדגישה” את “הממצאים העקביים של CBD המרה ל THC.” אבל רק משפט בודד בסקירה זו מזכיר את ההמרה של CBD ל THCולמשפט הזה צורף כיתוב איור המציין כי ∆9-THC היה “מטבוליט מינורי (<1%) בשתן." Ujváry והאנוש מציינים גם את נוכחותה של כמות קטנה של ∆8-THCשהוא פחות פסיכואקטיבי מ-∆9-THC.

לא ברור אם היומן מחקר קנאביס וקנבינואידים סקר את התגובה לביקורת על מאמרו של מריק, שכן נראה שהתגובה אינה עומדת בסטנדרטים של דיווח מדעי. מטרת ביקורת עמיתים היא שמדענים יאשרו את תקפותו של מאמר לפני הפרסום, כך שאחרים יוכלו לקרוא אותו מבלי להטיל ספק במידת הדיוק של תוכנו. בפרסום תגובה זו מאת Bonn-Miller et. אל., מחקר קנאביס וקנבינואידים נראה שנכשל במטרה זו.³

אבל ייתכן שהכותבים הצליחו לקדם את סדר היום של Zynerba Pharmaceuticals, החברה שמימנה את המחקר שלהם. Zynerba חשפה בהודעה לעיתונות (12 באפריל 2016) כי היא מפתחת מערכת מתן טרנס-דרמלית ש”נמנעת ממערכת העיכול ופירוק פוטנציאלי של חומצת קיבה של CBD לְתוֹך THC (קשור להשפעות פסיכואקטיביות). במילים אחרות, ל-Zynerba יש אינטרס פיננסי בתיאור בעל פה CBDאשר נסבל היטב במחקר קליני, כעלול להזיק.

בעוד שהתיימר לפתור בעיה שאינה קיימת אולי לא מסתכם בהרבה מבחינה מדעית, Zynerba היא לא החברה היחידה שמעלה טענות שגויות לגבי CBD המרה ל THC בבטן. אננדה סיינטיפיק, תאגיד בבעלות פרטית של דלאוור, ניסתה לשדרג את מתחרותיה בטענה שמקורו בהמפ CBD הניסוח “מוגן מפני הפיכתו, לאחר בליעתו, ל THC המהווה גורם סיכון באחרים קיימים [hemp CBD] מוצרים.”

זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.

הערות שוליים

1. יש, כמובן, השפעות רבות משותפות לשניהם THC ו CBD. מבחן ה”טטרד” המשמש לבדיקה CB1 פעילות הקולטן כוללת מדידת קטלפסיה, היפותרמיה, תת-תנועתיות ושיכוך כאבים. נבלע CBD מעורר בעקביות משכך כאבים, אך אינו פעיל במדדים אחרים של הטטרד.
2. קבוע הקצב מהמחקר של מריק היה -3.1 * 10^-2 לדקה, בעוד שהוא היה -1.4 * 10^-4 לדקה במחקר של Watanabe. ניתן לחשב את קבוע הקצב עבור הניסוי של Watanabe באופן הבא. אם נניח קינטיקה מסדר ראשון – שהגיונית לפירוק של מולקולה – אז [CBD] / [initial CBD] = exp(-k * t), כאשר k הוא קבוע הקצב, ו […] מציין שאנו שוקלים ריכוזים. מאז 15.4% מה CBD התדרדר לאחר 20 שעות (1200 דקות), הצד השמאלי של המשוואה הוא 1-0.154 = 0.846 כאשר ‘t’ בצד ימין הוא 1200 דקות. פתרון עבור k, אנו רואים כי k = -ln(0.846)/1200 דקות ≈ -1.4 * 10^-4/דקה. אם נשווה את קבועי הקצב האלה, נראה ש-k_Merrick/k_Watanabe = 222, כלומר CBD התפרק פי 222 מהר יותר בניסוי של מריק מאשר ב-Watanabe.
3. מחבר שותף למאמר של Grotenhermen סיפר ל-Project CBD שהפרשנויות הביקורתיות שלהם עברו ביקורת עמיתים לפני הפרסום. אבל כשנשאל על ידי פרויקט CBDהעורך של מחקר קנאביס וקנבינואידים לא הגיב אם בון-מילר (2017) זכה לביקורת עמיתים או לא. ד”ר בון-מילר, שהיה המחבר הראשון של התגובה לביקורת אך לא היה מחבר בפרסום הראשוני של מריק, נמצא בוועדת המערכת של מחקר קנאביס וקנבינואידים.

---

מקורות

• ברגמאסקי מ.מקווירוז RHCזוארדי AWקריפה JAS. בטיחות ותופעות לוואי של קנאבידיול, מרכיב קנאביס סאטיבה. בטיחות סמים נוכחית. 2011, 6:237-249.
• Bonn-Miller M, Banks SLSebree T. Conversion of Cannabidiol After Oral Administration: Response Authors to Grotenhermen et al. מחקר קנאביס וקנבינואידים. ינואר 2017, 2(1): 5-7.
• קונסרו פ, קרליני EAצוויקר APלסרדה לָה. אינטראקציה של קנאבידיול ואלכוהול בבני אדם. פסיכופרמקולוגיה. 1979, 66:45-50.
• Gaoni Y and Mechoulam R. האיזו-טטרהידרוקנבינולים. כתב העת הישראלי לכימיה. 1968, 6:679-690.
• Grotenhermen F, Russo E, Zuardi AW. אפילו מינונים גבוהים של קנבידיול אוראלי אינם גורמים THCהשפעות כמו בבני אדם: הערה על Merrick et al. מחקר קנאביס וקנבינואידים. ינואר 2017, 2(1): 1-4.
• Martín-Santos R, Crippa JABatalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, Allen P, Seal M, Langohr K, Farré M, Zuardi AWמקגווייר PK. השפעות חריפות של מינון אוראלי יחיד של d9-tetrahydrocannabinol (THC) וקנאבידיול (CBD) מינהל במתנדבים בריאים. עיצוב פרמצבטי נוכחי. 2012, 18:4966-4979.
• Merrick J, Lane B, Sebree T, Yaksh T, עַלeill C, ובנקס SL. זיהוי של חומרים פסיכואקטיביים של קנאבידיול בנוזל קיבה ופיזיולוגי מדומה. מחקר קנאביס וקנבינואידים. אפריל 2016, 1(1): 102-112.
• Ujváry I and Hanuš L. Human Metabolites of Cannabidiol: סקירה על היווצרותם, הפעילות הביולוגית והרלוונטיות שלהם בטיפול. מחקר קנאביס וקנבינואידים. מרץ 2016, 1(1): 90-101.
• Watanabe K, Itokawa Y, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Kaji T, Usami N, Yamamoto I. המרה של קנבידיול ל-∆9-tetrahydrocannabinol וקנבינואידים קשורים במיץ קיבה מלאכותי, והשפעותיהם הפרמקולוגיות בעכברים. טוקסיקולוגיה משפטית. 2007 25:16-21.

ראה גם:

• סולומון, שושנה, “מתחילות טיפות ננו-טק ישראליות מבוססות קנאביס לָנוּ מכירות,” The Times of Israel5 בדצמבר 2016.
• Zynerba Pharmaceuticals, Inc., “מחקר קנאביס וקנבינואידים מפרסמת נתונים המדגימים את הפירוק של קנאבידיול לקנבינואידים פסיכואקטיביים כאשר הם נחשפים לנוזל קיבה מדומה”, הודעה לעיתונות, 12 באפריל, 2016.