אינטראקציות CBD-תרופתיות: תפקידו של ציטוכרום P450

קנאבידיול הוא תרכובת קנאביס בטוחה, לא משכרת ולא ממכרת עם תכונות טיפוליות משמעותיות, אבל CBD-אינטראקציות בין תרופתיות עשויות להיות בעייתיות במקרים מסוימים.

CBD וקנבינואידים צמחיים אחרים יכולים ליצור אינטראקציה עם תרופות רבות על ידי עיכוב הפעילות של ציטוכרום P450, משפחה של אנזימי כבד. קבוצת אנזימים מפתח זו מבצעת חילוף חומרים של רוב התרופות שאנו צורכים, כולל יותר מ-60 אחוז מהתרופות המשווקות.

במינונים מספקים, CBD ישבית זמנית את הציטוכרום P450 אנזימים, ובכך לשנות את אופן חילוף החומרים של מגוון רחב של תרכובות, כולל טטרהידרוקנבינול (THC), מה שגורם לשיא שהקנאביס מפורסם בו.

מטבוליזם THC

מתי THC או כל תרכובת זרה אחרת נכנסת לגוף, היא עוברת חילוף חומרים. תהליך זה בדרך כלל מסובך מאוד. חילוף חומרים נכון של משהו יכול לכלול מספר מסלולים מולקולריים ואנזימים שונים המאפשרים לגוף להיפטר מהתרכובת (לעיתים קרובות נעשה על ידי הוספת משהו לתרכובת המקורית). או חילוף חומרים יכול לכלול פירוק תרכובת למולקולה בסיסית יותר שהגוף משתמש בה.

תוצרים של חילוף החומרים של תרופה נקראים מטבוליטים שלה. מטבוליטים אלה יכולים להיות בעלי תכונות שונות מאוד מהתרופה הראשונית. אתנול, למשל, חייב חלק מהשפעותיו, כולל חלק גדול מההנגאובר, לחילוף החומרים הדו-שלבי שלו. הצטברות של אצטלדהיד בכבד – בזמן שאתנול הופך תחילה לאצטאלדהיד ואחר כך לחומצה אצטית – היא סיבה מרכזית לרעילות הכבד של אתנול ולבחילות והקאות הנגרמות כתוצאה מצריכה מופרזת.

THC מטבוליטים תורמים באופן משמעותי להשפעות של צריכת קנאביס. 11-הידרוקסי-THC (11-הו–THC), למשל, הוא א THC מטבוליט שמפעיל את CB1 קולטן קנבינואידים במוח ומשרה גבוה יותר בעוצמה מאשר THC עצמו. משמעות הדבר היא כי חילוף החומרים של הגוף של THC יכול לעשות את זה חזק יותר.

ציטוכרום P450 אנזימים תורמים לחילוף החומרים של תרופות על ידי חמצון, שפירושו בדרך כלל שילוב אטום חמצן במבנה המולקולרי של התרופה. חמצון בדרך כלל יהפוך את התרכובת למסיסה יותר במים ולכן קל יותר לסינון הכליות. שני השלבים בחילוף החומרים של אתנול, שהוזכרו לעיל, והן ההמרה של THC לתוך 11-הו–THC כרוך בחמצון (אם כי אתנול אינו מחומצן במיוחד על ידי ציטוכרום P450).

למסלולים שונים של מתן קנבינואידים יש השפעות שונות. בשאיפה THC חודר לנימים בריאות, עובר למחזור הדם הכללי דרך עורקי הריאה, וחוצה במהירות את מחסום הדם-מוח. עם זאת, כאשר נבלע דרך הפה, THC נספג במעי הדק ולאחר מכן נישא לכבד, שם הוא עובר חילוף חומרים על ידי תת קבוצות של ציטוכרום P450 (מְקוּצָר CYP), במיוחד את CYP2C ו CYP3A אנזימים.

אנזימי כבד אלה גם עוברים חילוף חומרים CBDהמרת אותו ל-7-הו–CBD ו-6-הו–CBD. אבל היה מעט מחקר יחסית על המאפיינים של אלה CBD מטבוליטים.

מטבוליזם CBD

הדרך CBD אינטראקציה עם ציטוכרום P450 הוא מרכזי; בעצם, הם משביתים זה את זה. מחקר פרה-קליני מראה זאת CBD עובר חילוף חומרים על ידי ציטוכרום P450 אנזימים תוך תפקוד כ”מעכב תחרותי” של אותם אנזימי כבד. על ידי כיבוש האתר של פעילות אנזימטית, CBD עוקר את מתחריו הכימיים ומונע ציטוכרום P450 מחילוף חומרים של תרכובות אחרות.

המידה שבה קנבידיול מתנהג כמעכב תחרותי של ציטוכרום P450 תלוי כמה הדוקים CBD נקשר לאתר הפעיל של האנזים המטבולי לפני ואחרי החמצון. זה יכול להשתנות מאוד, תלוי איך – וכמה –CBD ניתנת, התכונות הייחודיות של האדם הנוטל תרופה זו, והאם מבודד CBD או שמשתמשים בתרופה צמחית שלמה.

אם המינון של קנבידיול נמוך מספיק, לא תהיה לו השפעה ניכרת על CYP פעילות, אבל CBD עדיין עשוי להפעיל השפעות אחרות. אין מינון חתך מוגדר בבירור, מתחתיו CBD אינו יוצר אינטראקציה עם תרופות אחרות. דו”ח משנת 2013 על ניסוי קליני באמצעות GW Sativex של פרמצבטיקה, צמח שלם CBDתרסיס תת-לשוני עשיר, לא מצא אינטראקציות עם CYP אנזימים כאשר בערך 40 מ”ג של CBD היו מנוהלים. ניסוי קליני שלאחר מכן, מצא כי 25mg של ניתנים דרך הפה CBD חסם באופן משמעותי את חילוף החומרים של תרופה אנטי-אפילפטית.

איך CBD– שנוצרו שינויים בציטוכרום P450 פעילות משפיעה על הפירוק המטבולי של THC? מחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך CBD טיפול מקדים מגביר את רמות המוח של THC. זה בגלל CBDמתפקד כמעכב תחרותי של ציטוכרום P450מאט את ההמרה של THC לתוך המטבוליט החזק יותר שלו, 11-הו–THC. כתוצאה מכך, THC נשאר פעיל למשך זמן ארוך יותר, אך שיא הבאזז הממושך קהה מעט בהשפעת הקנבידיול.

גורמים אחרים בולטים CBDהיכולת של להפחית או לנטרל את THC גָבוֹהַ.

אשכוליות & גאנג’ה

לסטר בורנהיים, פרמקולוג מחקר מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, היה בין המדענים הראשונים שחקרו את חילוף החומרים של CBD. בשנת 1987 הוענק לו א NIDA מענק לחקור את ההשפעות של פיטוקנבינואידים על ציטוכרום P450 אנזימים. THC וקנבינול (CBN) גם מעכבים CYP פעילות, אבל CBDמבין כל הקנבינואידים הצמחיים שנחקרו, הוא הציטוכרום החזק ביותר P450 מנטרל.

“זה אנזים מאוד יוצא דופן. כמעט כל האנזימים האחרים מתוכננים להתאים למצע יחיד ולבצע תהליך כימי יחיד וכתוצאה מכך תוצר בודד”, ציין בורנהיים, בעוד שתרופות רבות הן מצעים לציטכרום. P450שנראה כי מתפקד כמנגנון פירוק גנרי למגוון רחב של חומרים אקסוגניים ואנדוגניים.

בשנת 1999, בורנהיים נאם בכינוס השנתי של האגודה הבינלאומית לחקר הקנבינואידים (ICRS) והסב את תשומת הלב לאפשרות ש CBD עלול להפריע לחילוף החומרים של תרופות רבות. שנה קודם לכן, צוות של מדענים קנדיים זיהה תרכובות מסוימות באשכולית המעכבות את הביטוי של ציטוכרום כלשהו. P450 אנזימים – וזו הסיבה שרופאים מזהירים לעתים קרובות מטופלים לא לאכול אשכולית לפני נטילת התרופות שלהם. CBDמסתבר, הוא מעכב חזק יותר של ציטוכרום P450 אנזימים מאשר תרכובת האשכולית Bergapten (החזק מבין מספר מרכיבי אשכולית המעכבים CYPס).

מה זה אומר מבחינה מעשית עבור חולה מריחואנה רפואית על א CBD-משטר טיפול עשיר מי לוקח מרשם מדללי דם כמו וורפרין, למשל? CBD מפחית את הפירוק האנזימטי של וורפרין, ובכך מגדיל את משך הפעולה וההשפעה שלו. אדם שלוקח א CBDמוצר עשיר צריך לשים לב היטב לשינויים ברמות הוורפרין בדם, ולהתאים את המינון בהתאם לפי הוראת הרופא.

סרטן & אֶפִּילֶפּסִיָה

בטיפול בסרטן, המינון המדויק של הכימותרפיה חשוב ביותר; לעתים קרובות רופאים נאבקים למצוא את המינון המקסימלי שלא יהיה רעיל בצורה קטסטרופלית. חומרים כימותרפיים רבים מתחמצנים על ידי CYPs לפני ביטול או הפרשתם. המשמעות היא שלמטופלים המשתמשים CBD, אותו מינון של כימותרפיה עשוי לייצר ריכוז גבוה יותר בדם. אם CBD מעכב את חילוף החומרים בתיווך ציטוכרום של הכימותרפיה ולא מתבצעות התאמות במינון, הסוכן הכימותרפי עלול להצטבר בתוך הגוף לרמות רעילות ביותר.

עם זאת, בגדול, דווחו מעט אינטראקציות שליליות בין תרופות קנבינואידים בקרב חולי סרטן רבים שמשתמשים בקנאביס כדי להתמודד עם תופעות הלוואי הקשות של כימותרפיה. יתכן שקנאביס צמחי שלם, עם הסינרגיה המפצה העשירה שלו, מקיים אינטראקציה שונה מזו המבודדים CBD זה מנוהל ברוב מסגרות המחקר. כמו כן, ההשפעות הציטו-פרוטקטיביות של הקנבינואידים עשויות להפחית חלק מהרעילות הכימותרפית.

כמה חולי אפילפסיה נתקלו בבעיות עם איך CBD אינטראקציה עם התרופות נגד התקפים שלהם. מחקר קליני קטן בבית החולים הכללי של מסצ’וסטס שכלל ילדים עם אפילפסיה עקשן מצא את זה CBD העלו את רמות הפלזמה והגדילו את ריכוזי הדם ארוכי הטווח של קלובאזם, נוגד פרכוסים, ונורקלובזאם, מטבוליט פעיל של תרופה זו. רוב הילדים הללו נזקקו להפחתת מינון הקלובאזם שלהם עקב תופעות לוואי. בהתחשב בכך שגם קלובאזם וגם CBD עוברים מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 אנזימים, אינטראקציה בין תרופתית אינה מפתיעה. פורסם במאי 2015, המחקר הגיע למסקנה כי “CBD הוא טיפול בטוח ויעיל לאפילפסיה עקשנית בחולים המקבלים [clobazam].” אך הדו”ח הדגיש גם את החשיבות של ניטור רמות הדם של קלובאזם ונורקלובזם בחולים המשתמשים בשניהם. CBD וקלובאזם.

ד”ר בוני גולדשטיין ראה מקרים שבהם מינונים קטנים שלCBD/נָמוּך-THC נראה כי תרכיז שמן קנאביס מחמיר את הפרעות ההתקפים במקום להרגיע אותן. איך זה יכול לקרות, בהינתן CBDהתכונות האנטי-אפילפטיות המפורסמות?

סקירה משנת 1992 של לסטר בורנהיים ועמיתיו הצביעו על כך CBD מעכב חלק מהציטוכרום P450 אנזימים במינונים קטנים יותר ממה שנדרש עבורם CBD להפעיל אפקט אנטי אפילפטי. משמעות הדבר היא כי מינון מסוים של CBD יכול לשנות את העיבוד של תרופה אנטי-אפילפטית שנלקחה על ידי המטופל, אבל כמות זו של CBD אולי לא מספיק כדי לספק הקלה אנטי-אפילפטית בעצמה. העצה שחלק מהרופאים מציעים במצב זה עשויה להיראות מנוגדת לאינטואיציה: הגדל את המינון של CBD– אולי אפילו להוסיף עוד קצת THC (אוֹ THCAהגרסה הגולמית, הלא מחוממת, הלא פסיכואקטיבית של THC)—וזה עשוי להיות יעיל יותר לשליטה בהתקפים.

אנזימים אניגמטיים

אבל מדוע מניעת פירוק של תרופה אנטי-אפילפטית תפחית את השפעתה? ישנן מספר תשובות אפשריות, בהתאם לתרופה המדוברת. המרכיב הפעיל של התרופה (הכימיקל שמפעיל אפקט אנטי-אפילפטי) עשוי להיות תוצר פירוק של התרופה שנלקחה בפועל. אז, על ידי האטת חילוף החומרים של התרופה המקורית, CBD יהפוך את התרופה הזו לפחות פעילה.

אפשר להעלות על הדעת הסברים אחרים. לדוגמה, אם הפעילות של מסוימים CYPלאחר האטה, התרופה עלולה להתפרק על ידי מסלול מטבולי אחר, שתוצריו עלולים להפריע לפעילות התרופה. או אולי העיכוב של CYPזה לא הדרך השלטת CBD אינטראקציה עם תרופות אנטי-אפילפטיות מסוימות.

כדי לסבך את העניינים עוד יותר, מצגת של ד”ר קאזוהיטו וואטנבה במפגש של האגודה הבינלאומית לחקר הקנבינואידים ב-2015 בנובה סקוטיה חשפה ראיות ראשוניות שקנבידיול עשוי “לעורר” – כלומר להגביר את הפעילות של—קצת ציטוכרום P450 אנזימים. (אינדוקציה של חלבון כרוכה בהגברת השעתוק של ה-mRNA התואם שלו, מה שמוביל לסינתזה גדולה יותר של החלבון.) זה מצביע על כך CBD יכול להגביר או להקטין את הפירוק של תרופות אחרות. שוב, זה תלוי בתרופה המדוברת ובמינונים המשמשים.

כל תוכנית הבהלה פרמצבטית, תזונתית או ירוקה למיצוי הפוטנציאל הטיפולי של CBD חייבים להתחשב בעובדה שקנבידיול יכול גם להשבית וגם לשפר ציטוכרום שונים P450 אנזימים בכבד – וזה עלול להשפיע על מגוון רחב של תרופות. אינטראקציות תרופתיות חשובות במיוחד לשקול בעת שימוש בתרופות מצילות חיים או מצילות חושים, תרופות עם חלונות טיפוליים צרים או תרופות עם תופעות לוואי משמעותיות. בפרט, אלה המשתמשים במינונים גבוהים של CBD תרכיזים ומבודדים צריכים לזכור זאת בעת ערבוב תרופות.

אדריאן דוויט-לי הוא בכיר באוניברסיטת טאפטס, לומד מתמטיקה וכימיה.

למד עוד:

AED אינטראקציות פוטנציאליות עם CBD

זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.

---

מקורות

1. ביילי DGמלקולם ג’יי, ארנולד או, ספנס JD. אינטראקציות בין מיץ אשכוליות לתרופות. 1998. Br J Clin Pharmacol. 2004.
2. בלנד TMהיינינג RLטרייסי TSטלפון נ.ב. CYP2Cמטבוליזם מזורז של delta9-tetrahydrocannabinol: קינטיקה, פרמקוגנטיקה ואינטראקציה עם פניטואין. Biochem Pharmacol. 2005.
3. בורנהיים LMאברהרט ETלי ג’יי, קוריה אִמָא. אפיון של ציטוכרום בתיווך קנבידיול P450 אִיוּן פְּעוּלָה. Biochem Pharmacol. 1993.
4. גפרי אלפולק SFברונו PLתיאלה EA. אינטראקציה בין תרופתית בין קלובאזם לקנאבידיול בילדים עם אפילפסיה עמידה. אפילפסיה. 2015.
5. Jiang R, Yamaori S, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. זיהוי של ציטוכרום P450 אנזימים האחראים על חילוף החומרים של קנבידיול על ידי מיקרוזומי כבד אנושיים. Life Sci. 2011.
6. קליין C, Karanges E, Spiro A, Wong A, Spencer J, Huynh T, et al. קנאבידיול מגביר את דלתא(9)-טטרהידרוקנבינול (THC) השפעות ושינויים התנהגותיים THC פרמקוקינטיקה במהלך טיפול אקוטי וכרוני בחולדות מתבגרות. פסיכופרמקולוגיה. 2011.
7. Stott C, White L, Wright S, Wibraham D, Guy G. מחקר שלב I, פתוח, אקראי, מוצלב בשלוש קבוצות מקבילות כדי להעריך את ההשפעה של Rifampicin, Ketoconazole ואומפרזול על הפמאקוקינטיקה של THC/CBD תרסיס אורמוקוזלי במתנדבים בריאים. ספרינגר פלוס. 2013.
8. Watanabe K, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Yamamoto I. Cytochrome P450 אנזימים המעורבים בחילוף החומרים של טטרהידרוקנבינולים וקנבינול על ידי מיקרוזומים כבדיים אנושיים. Life Sci. 2007.
9. Yamaori S, Ebisawa J, Okushima Y, Yamamoto I, Watanabe K. עיכוב חזק של ציטוכרום אנושי P450 איזופורמים 3A על ידי קנבידיול: תפקידן של קבוצות הידרוקסיל פנוליות בחלקת הרסורצינול. Life Sci. 2011.
10. Yamaori S, Kinugasa Y, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol משרה ביטוי של ציטוכרום אנושי P450 1A1 שמתווך אולי באמצעות איתות קולטן פחמימני אריל בתאי HepG2. Life Sci. 2015.
11. Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. אפיון של פיטוקנבינואידים עיקריים, קנבידיול וקנבינול, כמעכבים סלקטיביים לאיזופורמים וחזקים של האדם CYP1 אנזימים. Biochem Pharmacol. 2010.
12. Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol, פיטוקנבינואיד מרכזי, כמעכב לא טיפוסי חזק עבור CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2011.
13. Yamaori S, Okushima Y, Masuda K, Kushihara M, Katsu T, Narimatsu S, et al. דרישות מבניות לעיכוב ישיר חזק של ציטוכרום אנושי P450 1A1 על ידי קנאבידיול: תפקידה של קבוצת pentylresorcinol. ביול פארם בול. 2013.