זה לא סוד שחולי סרטן רבים משתמשים בקנאביס כדי לסייע בניהול כאבים, עייפות, בחילות ותופעות לוואי אחרות של כימותרפיה. פחות ידועה היא העובדה שמחקר פרה-קליני נרחב מראה שקנבינואידים צמחיים – ובעיקר, טטרהידרוקנבינול (THC) וקנאבידיול (CBD) – מייצרים תגובות אנטי-גידוליות במודלים שונים של סרטן בבעלי חיים.
הרוב המכריע של מחקר פרה-קליני זה בדק את הפעילות האנטי-סרטנית של תרכובות טהורות, בעיקר THC מבודדים. אבל חולי קנאביס רפואי אינם משתמשים במולקולה טהורה ויחידה THC להילחם בסרטן. במקום זאת, הם צורכים תמציות שמן קנאביס מלא מהצומח הכוללות מאות תרכובות, שלרבות מהן יש גם תכונות טיפוליות. תכשירי שמן קנאביס מלאכותיים אלה זמינים בבתי מרקחת מורשים במדינות בהן קנאביס רפואי חוקי ובמקומות אחרים דרך השוק השחור הבלתי מוסדר.
עם זאת, עד כה, מעט מחקרים קפדניים ניתחו את ההשפעות של תמציות קנאביס צמחים מלאים. אז צוות של חוקרים ספרדיים, בראשות כריסטינה סאנצ’ז מאוניברסיטת קומפלוטנס במדריד, החליט להשוות את היעילות של טהור THC מבודד ו THC-תמציות שמן עשירות בסדרת ניסויים פרה-קליניים שהתמקדו בסרטן השד. (תמציות השמן סופקו על ידי דודה זלדה, יצרנית קנאביס רפואי מקליפורניה.) החוקרים גם חקרו את ההשפעות של טהור THC ובעל מלאכה THC-פורמולציית שמן עשירה כאשר כל אחת מהן שולבה עם תרופות כימותרפיות סטנדרטיות.
הממצאים שלהם דווחו במאמר משנת 2018 – “הערכת ‘אפקט הפמליה’: פעולה אנטי-גידולית של קנבינואיד טהור לעומת תכשיר בוטני במודלים פרה-קליניים של סרטן השד” – שפורסם בכתב העת פרמקולוגיה ביוכימית. הביטוי “אפקט הפמליה” בהקשר זה מתייחס למשחקי הגומלין הסינרגטיים המלאים בין תרכובות קנאביס רבות – קנבינואידים, טרפנים ופלבנואידים – המעניקים השפעה טיפולית גדולה מסך המרכיבים האישיים של הצמח.
התראת ספוילר: שניהם THC והאומנותי THC-שמן עשיר הוכח כבעל תכונות אנטי-גידוליות, אך השמן עבד טוב יותר מהשמן THC לבודד עבור שלושה תת-סוגים שונים של סרטן השד.
מסובך לטיפול
ההערכה היא שאחת מכל שמונה נשים תחלה בסרטן השד. קשה לטפל בסרטן השד מכיוון שיש מעט סמנים ביולוגיים המאותתים כאשר מישהו חולה במחלה, ומטופלים רבים מראים או מפתחים עמידות לטיפולים הנוכחיים. יתרה מכך, מספר סוגים ספציפיים של סרטן השד מגיבים בצורה גרועה לטיפול מודרני. קשיים אלה מדגישים את החשיבות של חקירת טיפולים חדשים לסרטן השד.
שני סמנים ביולוגיים המשמשים לעתים קרובות לאבחון סרטן השד הם קולטנים הורמונליים (קולטן לאסטרוגן וקולטן לפרוגסטרון) HER2 אונקוגן (גן שיכול להפוך תא נורמלי לתא גידולי). אבל גידול ממאיר אגרסיבי יותר, המכונה “סרטן שד משולש שלילי”, אינו מבטא קולטנים הורמונליים או HER2 אונקוגן. לא קיים טיפול ממוקד בסרטן שד משולש שלילי, ולכן חולות מטופלות בכימותרפיות קשות שהורגות ללא הבחנה תאים מתרבים, בין אם הם סרטניים או לא.
שלושת סוגי הסרטן הללו – רגישים להורמונים, HER2ו-triple-negative – שימשו כמודלים ל”הערכת אפקט הפמליה”.
בכל הדגמים של סרטן השד שנחקרו, בַּמַבחֵנָה ממש כמו in vivoתמצית הצמח השלמה הייתה יעילה משמעותית בייצור השפעות אנטי סרטניות מאשר מולקולה בודדת THC. תוצאות אלו היו עקביות במידה רבה עבור סוג הסרטן וסוג המודל. חוקרים בדקו את התרכובות בתרביות תאים (צלחות פטרי) ובמודלים של מכרסמים (עכברים).
THC & סרטן שד רגיש להורמונים
במקרה של תאי סרטן שד רגישים להורמונים, נמצא כי תמצית צמחים שלמה חזקה ב-15-25% יותר מאשר THC לבד. במודלים של בעלי חיים חיים מולקולה אחת THC לא הפגין תגובה אנטי-גידולית משמעותית, בניגוד לתמצית הצמח כולה, שהייתה לה השפעה אנטי-גידולית בולטת. בדיקה על חיות מעבדה היא צעד הכרחי לקראת ביסוס היעילות של טיפול קליני ספציפי.
כאשר התכשירים הקנבינואידים נוספו לטמוקסיפן, תרופה כימותרפית סטנדרטית, בצלחת התא, הטיפול המשולב היה יעיל בכ-20-25% יותר מכימותרפיה בלבד. אבל תוצאות אלו לא שוכפלו בניסויים בבעלי חיים חיים. חשוב לציין שגם הקנבינואידים לא השפיעו לרעה על יעילות הכימותרפיה. זה מצביע על כך שלכל הפחות שימוש בקנאביס כטיפול נוסף להתמודדות עם תופעות הלוואי השכיחות של כימותרפיה, כמו בחילות ואובדן תיאבון, לא יפגע ביכולת הכימותרפיה להרוס תאים סרטניים.
בסרטן שד רגיש להורמונים, נראה שכן THC מייצר אפקטים באמצעות אינטראקציה עם CB2 קולטן קנבינואידים. CB2 הפעלת הקולטן זכתה לתשומת לב משמעותית בגלל הפוטנציאל שלה לטפל במחלות תוך הימנעות מה”גבוה” המתווך על ידי CB1 קולטן קנבינואידים, אשר THC גם מופעל. מתי THC נקשר ל CB1זה גורם לתחושות השחיות של שכרון חושים הקשורות לצריכת קנאביס.
THC & HER2-סרטן שד חיובי
תמצית צמח שלם נמצאה חזקה יותר משמעותית מ THC ל HER2-תאי סרטן שד חיוביים. שניהם חד מולקולה THC ותמצית צמחים שלמה הראתה השפעות אנטי-גידוליות כאשר הניסוי שוכפל בעכברים. בנוסף, שניהם THC ותמצית הצמח כולה העצימה את ההשפעות האנטי-סרטניות של לפאטיניב, התרופה הכימותרפית הסטנדרטית עבור HER2 סרטן השד.
כמו בסרטן שד רגיש להורמונים, THCההשפעה האנטי-גידולית של HER2הוכח כי ניסויים חיוביים בסרטן השד מתווכים על ידי ה CB2 קולטן קנבינואידים. פורסם ב הליכים של האקדמיה הלאומית למדעדו”ח שלאחר מכן של כריסטינה סאנצ’ז ומדענים ספרדים אחרים ציין את זה HER2 ו CB2 הקולטנים נמצאים לעתים קרובות באותו מקום בדיוק על התאים.
CB2 למעשה מתחבר עם HER2 – יצירת מה שנקרא דימר – והדימריזציה הזו קשורה לתוצאות טיפול גרועות בסרטן השד. ה PNAS הדו”ח שופך אור חדש THCמנגנון הפעולה האנטי סרטני של: מתי THC נקשר ל CB2 קולטן, זה מפרק את CB2–HER2 dimer, מפעיל תגובת שרשרת של אותות שמגיעה לשיאה ברגרסיה של הגידול.
THC & סרטן שד טריפל שלילי
טריפל-נגטיב, תת-הסוג של סרטן השד עם הפרוגנוזה הגרועה ביותר, בדרך כלל לא מגיב טוב לכימותרפיה. אבל הקבוצה הספרדית מצאה את זה THC ו THCשמן קנאביס עשיר שניהם מציעים תקווה בשיפור תוצאות הטיפול בסרטן האגרסיבי מאוד הזה. שוב, תמצית הצמח כולו נמצאה יעילה יותר מאשר THC לבד בהפחתת הכדאיות של תאים סרטניים בַּמַבחֵנָה כמו גם במחקרי מודל עכברים.
ישנן מספר דוגמאות נוספות שבהן שילוב של קנבינואידים צמחיים וחומרים כימותרפיים סטנדרטיים יצרו תגובה אנטי-גידולית מוגברת שעלתה על העוצמה של כל אחד מהטיפולים לבד. ניסוי קליני שלב 2 בדק את החוזק של Sativex, שווה ערך THC ו CBD תערובת, בשילוב עם temozolomide, כימותרפיה “תקן הזהב” לסרטן המוח, והתוצאות היו חיוביות.
חולי סרטן מטופלים לעתים קרובות במספר תרופות בעלות תרכובת בודדת במאמץ ליצור טיפול שיכול לפגוע במספר מטרות. “למרות שהרפואה הנוכחית מבוססת בעיקר על שימוש בתרכובות טהורות שיש להן מטרות בודדות”, כותבים המדענים הספרדים, “זה יותר ויותר ברור שלמחלות מורכבות כמו סרטן, גישות מרובות מטרות יכולות להיות יעילות יותר.”
תוצאות המחקר הספרדי, יחד עם נתונים משכנעים של חוקרים אחרים, מצביעים על עתיד מבטיח לתמציות שמן קנאביס צמחי מלא וטיפולים מרובים בסרטן. אבל המערכת הרפואית המערבית והליכי פיתוח התרופות האופייניים לה אינם מתאימים לאישור של תכשירים בוטניים מורכבים כתרופות מרובות מטרות – בין השאר משום שהבהרת מנגנון פעולה מדויק כאשר מעורבים תרכובות רבות היא הרבה יותר קשה מאשר מחקר של תרופה בעלת מולקולה אחת. זה מכוון לתוצאה אחת ועיקרית.
הטייק אווי
העובדה שגם ה THC isolate ותמצית הקנאביס הצמחית הוכחה כיעילה בהפחתת כדאיות הגידול היא באמת פורצת דרך וצריכה להוות דחיפה לקידום הפיתוח של טיפולים לא רעילים, מבוססי קנבינואידים לסרטן השד.
טיפולי קנבינואידים מבטיחים במיוחד עבור סוגי סרטן המייצרים גידולים בהתחשב בעובדה ש”עד כה לא תוארו גידולים בעלי עמידות גלויה לקנאביס”, לפי החוקרים הספרדים. “בהתחשב בכמה תתי-סוגי סרטן שונים, והעובדה שהכדאיות של תאים לא שעברו טרנספורמציה אינה מושפעת מקנבינואידים בריכוזים שהם הורגים תאי גידול, מפתה לשער שתרכובות אלו מתמודדות עם תפקודים תאיים חיוניים, שעדיין לא זוהו. כל התאים הסרטניים חולקים, ואלה נעדרים אצל עמיתיהם הלא-סרטניים.”
מחקר סרטן השד הספרדי מדגיש את החשיבות של אפקט הפמליה על ידי הוכחה כי תמצית שמן קנאביס מלאכותית עם רכיבים רבים יעילה יותר מאשר טהורה THC.* “[A]למרות שהפרמקולוגיה של תמציות תכשירי קנאביס היא כמובן מורכבת יותר למחקר”, מודים החוקרים, “לגישה טיפולית זו יש פוטנציאל לייצר תגובות טיפוליות טובות יותר מקנבינואידים טהורים.”
המדענים הספרדים מדגישים שכל תכשיר תרופת הקנאביס הצמחי “לא הפחית, בכל מקרה, את היעילות האנטי-גידולית של אף אחד מהטיפולים הסטנדרטיים”. אלו חדשות טובות עבור חולי סרטן שמשתמשים בקנאביס כדי לנהל את תופעות הלוואי השליליות של כימותרפיה. סביר מאוד להניח כי קנאביס הוא טיפול תוסף בטוח לטיפול בכאבים ובחילות ולגירוי התיאבון. וזה עשוי גם להגביר את היעילות של טיפולי כימותרפיה סטנדרטיים, מה שאומר שכימותרפיה יכולה להיות יעילה יותר – דורשת מינונים נמוכים ופחות רעילים – כאשר משתמשים בשילוב עם קנאביס.
אלכס אנדיה, בעל הדוקטורט שלו בכימיה, מלמד כימיה אורגנית באוניברסיטת סיטי ניו יורק – סיטי קולג’. הוא גם המוח מאחורי Chemical Makeup, עמותה המוקדשת לקידום הקול הקווירי במדע.
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.
הערת שוליים
*ממצא מעניין ממחקר סרטן השד הספרדי נוגע לתפקיד הלא מובן לחלוטין של הטרפנים, התרכובות הארומטיות שנותנות לקנאביס את ריחו הייחודי. המדענים יצרו “קוקטייל טרפן” המורכב מחמשת הטרפנים הבולטים ביותר בתמצית שמן הקנאביס המלאה: בטא-קריופילן, אלפא-הומולן, נרולידול, לינולול ובטא-פינן. כאשר הוסיפו ל- THC אולם לבודד, קוקטייל הטרפן הזה לא הצליח להגביר את היעילות האנטי-גידולית של הקנבינואיד בעל מולקולה אחת. זה יכול להיות ערבוב של כמה טרפנים עם טהור THC אינו משחזר בצורה מספקת את האיכויות של תמצית שמן קנאביס בספקטרום מלא. או שיכול להיות שתרכובות אחרות בתמצית השמן אחראיות לשיפור THCההשפעה האנטי-סרטנית של הכותבים מציינים שתמצית שמן הקנאביס הצמחית ששימשה במחקר כללה גם כמויות מדידות של קנביגרול (CBG) וחומצה טטרהידרוקנבינולית (THCA – הצורה ה’גולמית’ של THC זה לא ישיג אותך גבוה). CBG הוכיחה יעילות נגד סרטן המעי הגס במודלים פרה-קליניים, ו THCA ידוע באינטראקציה עם א PPAR קולטן (גרעיני) המתווך אפופטוזיס (מוות תאי) בשורות תאים סרטניים. שילוב של כל התרכובות הללו עשוי להידרש כדי להשיג את התגובה האנטי-גידולית שנצפתה במחקר סרטן השד הספרדי.
הפניות
- Blasco-Benito S, Moreno E, Seijo-Vila M, Tundidor I, Andradas C, Caffarel מ.מCaro-Villalobos M, Urigüen L, Diez-Alarcia R, Moreno-Bueno G, Hernández L, Manso L, Homar-Ruano P, McCormick PJBibic L, Bernadó-Morales C, Arribas J, Canals M, Casadó V, Canela EIGuzmán M, Pérez-Gómez E, Sánchez C. מיקוד טיפולי של HER2–CB2R הטרומרים ב HER2-סרטן שד חיובי. Proc Natl Acad Sci US A. 2019 26 בפברואר;116(9):3863-3872. doi: 10.1073/pnas.1815034116.
- בלסקו-בניטו, ש.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobos, M.; טונדידור, I.; אנדרדס, סי; García-Taboada, E.; ווייד, ג’; סמית, ש.; גוזמן, מ.; פרז-גומז, ע.; גורדון, מ.; Sánchez, C. הערכת “אפקט הפמליה”: פעולה אנטי-גידולית של קנבינואיד טהור לעומת תכשיר בוטני במודלים פרה-קליניים של סרטן השד. Biochem. פארמה. 2018, 157, 285.
- בריי, פ.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; סיגל, RL; טורה, לוס אנג’לס; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 394.
- קפרל, מ”מ; אנדרדס, ע.; פרז-גומז, מ.; גוזמן, מ.; Sanchez, C. Cannabinoids: תקווה חדשה לטיפול בסרטן השד? טיפול בסרטן. Rev. 2012, 38, 911.
- Campos, AC; Fogaca, MV; Sacarante, FF; ג’וקה, SR ל.; מכירות, AJ; גומס, FV; Sonego, AB; רודריגס, NS; Galve-Roperh, I.; גימאראס, FS מנגנונים פלסטיים ונוירו-הגנה המעורבים בהשפעות הטיפוליות של קנאבידיול בהפרעות פסיכיאטריות. חֲזִית. פרמקול. 2017, 8, 269.
- ElSohly, M.; Waseem, G. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, אוקספורד, בריטניה, 2014, עמ’ 3.
- הארבק, נ.; Gnant, M. Breast Cancer, Lancet, 2017, 389, 1134.14
- ליגרסטי, א.; דה פטרוצ’ליס, ל. Di Marzo, V. מפיטוקנבינואידים לקולטני קנבינואידים ואנדוקנבינואידים: תפקידים פיזיולוגיים ופתולוגיים פליאוטרופיים באמצעות פרמקולוגיה מורכבת. פיזיול. רפ’ 2016, 96, 1593.
- ליגרסטי, א.; מורילו, כפי ש ק.; סטארוביץ, א.; מטיאס, SP; דה פטרוצ’ליס, ל. לאצה, ג; פורטלה, ג’; ביפולקו, מ.; Di Marzo, V. פעילות אנטי-גידולית של קנבינואידים צמחיים עם דגש על השפעת קנאבידיול על קרצינומה של השד האנושי. J. Pharmacol. Exp. ת’ר. 2006, 318, 1375.
- מקפרטלנד, JM; רוסו, EB Handbook of Cannabis, Oxford University Press, אוקספורד, בריטניה, 2014, עמ’ 280.
- Russnes, HG; Lingjaerde, OC; Borresen-Dale, AL; Caldas, C. ריבוד מולקולרי של סרטן השד: מתת-סוגים מהותיים לאשכולות אינטגרטיביים. אמ. ג’יי פאתול. 2017, 187, 2152
- רוסו, EB מעבר לקנאביס: צמחים והמערכת האנדוקנבינואידית. טרנדים בפארמקול. Sci. 2016, 37, 594.
- רוסו, EB אִלוּף THC: סינרגיה פוטנציאלית של קנאביס ואפקט הפמליה של פיטוקנבינואידים-טרפנואידים. בר. J. Pharmacol. 2011, 163, 1344.
- שוורץ, ר.; ראמר, ר.; Hinz, B. מיקוד למערכת האנדוקנבינואידית כגישה פוטנציאלית נגד סרטן. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 26.
- סיגל, RL; מילר, KD; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 7.
- ולסקו, ג’; סאנצ’ז, סי; Guzmán, M. לקראת השימוש בקנבינואידים כסוכנים נגד גידולים. נאט. כומר סרטן 2012, 12, 436.
- ארגון הבריאות העולמי. מצפה הבריאות העולמי. ז’נבה: ארגון הבריאות העולמי; 2018. Who.int/gho/database/en/.