תעלומות מיטוכונדריה

בשנת 2012, מדענים צרפתים דיווחו על נוכחותם של קולטני קנבינואידים על ממברנות המיטוכונדריה, האברון המייצר אנרגיה בתוך התאים. תגלית זו הניחה את הבסיס לחקירות עוקבות על תפקידה של המערכת האנדוקנבינואידית בוויסות פעילות המיטוכונדריה, שהיא קריטית לאופן פעולת התאים. פגמים במיטוכונדריה נקשרו בין מגוון רחב של הפרעות נוירודגנרטיביות, אוטואימוניות ומטבוליות – אלצהיימר, סכיזופרניה, אוטיזם, סרטן, אפילפסיה, סוכרת, מחלות לב וכלי דם ונוירו-שריר ועוד.

גוף גדל והולך של נתונים מדעיים מצביע על כך שקנאבידיול (CBD) וטטרהידרוקנבינול (THC), שני מרכיבים מרכזיים של צמח הקנאביס, יכולים להשפיע על המיטוכונדריה, הן במישרין והן בעקיפין. מסתבר שרבים מהמסלולים הביולוגיים המערבים מיטוכונדריה – כולל הומאוסטזיס אנרגיה, שחרור נוירוטרנסמיטר ולחץ חמצוני – מווסתים על ידי קנבינואידים אנדוגניים ואקסוגניים.

אבל נראה שמחקר על קנבינואידים לרוב רצוף סתירות. קנבינואידים ידועים לשמצה (במדע ובניסיון חי) בשל השפעות הפוכות במצבים שונים. איך CBD ו THC מסוגל לאזן עודף פיזיולוגי כמו גם חוסר? מדוע מנה קטנה של קנאביס מעוררת בעוד מנה גדולה נוטה להרגע? כיצד ייתכן שתרכובות קנבינואידים יכולות להרוס תאים סרטניים תוך השארת תאים בריאים ללא פגע? בחינת תפקיד המיטוכונדריה שופכת אור על שאלות אלו ועל היבטים מביכים אחרים של המערכת האנדוקנבינואידית.

מהן מיטוכונדריה?

מיטוכונדריה הם מתאמי אנרגיה אוניברסליים הקיימים בתאים של כל אורגניזם רב תאי, כולל בני אדם. מספר המיטוכונדריות בתא בודד יכול להשתנות מאוד בהתאם לאורגניזם ולסוג הרקמה. (כל התאים האנושיים, למעט תאי דם אדומים, מכילים מיטוכונדריה.) אחד התפקידים העיקריים של המיטוכונדריה הוא לקחת מולקולות עתירות אנרגיה – כמו סוכרים וחומצות אמינו – ולהמיר אותן לצורת אנרגיה, הנקראת אדנוזין טריפוספט (ATP), שבו יכול התא להשתמש. עבור התא, ATP הוא כמו סוללה.

תהליך הפקת פיסות אנרגיה קטנות ממולקולות בעלות אנרגיה גבוהה יכול להיות מסוכן למדי. תאר לעצמך שאתה מנסה להניע מכונית פשוט על ידי הדלקת מיכל הדלק. תא לא יכול להתמודד עם המקבילה המיקרוסקופית של פיצוץ, אז התא חייב להשתמש בעדינות כדי לרתום את האנרגיה הזו. אלקטרונים בודדים מופקים ממולקולות בעלות אנרגיה גבוהה בתהליך המכונה נשימה תאית והאנרגיה שלהם משתחררת בהדרגה.

שחרור הדרגתי זה של אלקטרונים בודדים מאפשר לתא לסנתז ATP ממבשריו, אדנוזין דיפוספט (ADP) ופוספט אנאורגני (Pi). המחשוף של ATP בחזרה ל ADP ו-Pi משחרר כמות קטנה של אנרגיה, שמניעה את החלבונים המאפשרים לכל תא לתפקד ולתקשר. ATP הוא מקור האנרגיה העיקרי עבור רוב הפונקציות הסלולריות. אמנם המכונה בדרך כלל תחנת הכוח של התא, אך המיטוכונדריה מעורבות גם בתפקודים אחרים הקשורים לחילוף חומרים, אך המטרה היא תמיד זהה – הומאוסטזיס, שמירה על סביבה פנימית יציבה למרות תנודות חיצוניות.

סִימבִּיוֹזָה

במקור, המיטוכונדריה היו נפרדות מתאים אחרים. בשלב מסוים, לפני מיליארד וחצי עד שני מיליארד שנים, תא בלע מבשר אבולוציוני למיטוכונדריון. אבל במקום לעכל את המיטוכונדריה, שתי הישויות החיות יצרו קשר סימביוטי. התא המארח יספק חומרי הזנה ומקום בטוח לקיומו של המיטוכונדריה, והמיטוכונדריון יבצע את התהליך המסוכן של נשימה תאית, ויעניק למארח צורת אנרגיה שימושית יותר. התוצאה הייתה כל כך מהותית מבחינה אבולוציונית, שהקשר הסימביוטי הזה קדם להתרחשותם של אורגניזמים רב-תאיים. כל הצמחים, החיות והפטריות ניחנים במיטוכונדריה.

תיאוריה זו של האופן שבו שתי מערכות חיים שונות מאורגנות בעצמן החלו לשתף פעולה באופן סימביוטי נתמכת על ידי העובדה שהמיטוכונדריה שמרו על הגנום שלהן הנפרד מהתא המארח. DNA. המיטוכונדריה והתא המארח משתכפלים באופן עצמאי; יש להם גם ממברנות תאיות נפרדות. שני אברונים אחרים נחשבים שהתפתחו בצורה דומה: הכלורופלסט, המאפשר פוטוסינתזה בצמחים, והגרעין, המחזיק את התא. DNA ומתפקד כמעין מתאם של התא.

מחלות מיטוכונדריה יכולות להיגרם על ידי מוטציות תורשתיות במיטוכונדריה DNA או פגמים בגנים הגרעיניים המקודדים לחלבונים המווסתים את חלוקת המיטוכונדריה ו DNA שכפול. הפרעות מיטוכונדריאליות יכולות להתפתח גם עקב ההשפעות השליליות של תרופות, זיהומים, רעלים סביבתיים או הרגלי חיים לא בריאים. מחלות מיטוכונדריה הן החמורות ביותר כאשר המיטוכונדריה הפגומה נמצאת בשריר, במוח או ברקמת עצב, שכן תאים אלו דורשים יותר אנרגיה (ומכאן יותר פעילות מיטוכונדריה).

רדיקלים חופשיים & פיטוקנבינואידים

למרות שהמיטוכונדריה מאפשרת גישה לאנרגיה בקצב מדוד בכמויות קטנות יחסית, תהליך הנשימה התאית, לפיו תאים מפיקים אנרגיה מחומרי מזון, עדיין יכול להזיק. אלקטרונים בעלי אנרגיה גבוהה מורידים את האנרגיה שלהם במספר שלבים מסובכים, עד שהאלקטרון בעל האנרגיה הנמוכה משתחרר לבסוף אל מולקולת חמצן. באופן אידיאלי, מולקולת החמצן תיצור אינטראקציה עם מימן ותיצור מים, שהם יציבים מאוד.

אבל לפעמים החמצן המיונן, הנקרא סופראוקסיד, יכול לברוח, וכתוצאה מכך מתח חמצוני. באופן דומה, מולקולות לא יציבות אחרות כמו מי חמצן ומי חמצן, יכולות להיווצר ולברוח. המולקולות הבלתי יציבות והעריקות הללו נקראות מיני חמצן תגובתיים (ROS) או רדיקלים חופשיים. רדיקלים חופשיים גורמים נזק על ידי אינטראקציה עם DNAממברנות תאים, חלבונים או אברונים אחרים.

על ידי נטרול יעיל של רדיקלים חופשיים והפחתת מתח חמצוני, נוגדי חמצון מעניקים מגוון רחב של יתרונות טיפוליים – מהאטת תהליך ההזדקנות ועד להפחתת הסיכון של DNA נזק הקשור לסרטן. THC ו CBD שניהם נוגדי חמצון חזקים, על פי לָנוּ הממשלה, שהגישה פטנט על תכונות נוגדות החמצון וההגנה העצביות של קנבינואידים בהתבסס על מחקר משנת 1998. פטנט זה מדגיש את אחת הצביעות הגדולות של מדיניות הסמים הפדרלית, שטוענת באופן לא הגון שלקנאביס אין ערך רפואי.

אוטופגיה & אפופטוזיס

מתח חמצוני הוא תוצר לוואי טבעי של פעילות המיטוכונדריה. יצירת מתח חמצוני הכרחית להשגת אנרגיה ולשמירה על תפקוד תאי. באופן בלתי נמנע זה יגבה את שלו מאורגניזם. אך ניתן לתקן נזק חמצוני במידה מסוימת באמצעות תהליך אדפטיבי המכונה אוטופגיה, לפיו חלקי תאים פגומים – חלבונים שגויים או מצטברים, מיטוכונדריה לא מתפקדת וכו’ – מוסרים ומוחלפים ברכיבים חדשים יותר ועובדים טוב יותר. הישרדות התא תלויה במנגנון התחדשות מתמשך זה.

לחץ חמצוני אינו רע אך ורק. ברמות נמוכות, מיני חמצן תגובתיים פועלים כמולקולות איתות. נוירונים פגומים יכולים להשיל את המיטוכונדריה השחוקה שלהם, שתאים שכנים מפרשים כ הַצִילוּ. תאי חיסון במוח, הנקראים אסטרוציטים, מגיבים על ידי תרומה של חלק מהמיטוכונדריה שלהם לנוירונים הפגועים. תאי ריאה יכולים גם להפריש מיטוכונדריה בריאים לשימוש בתאים פגומים.

רמות נמוכות של סטרס חמצוני עשויות לעורר ניקוי בית תאי הכרחי, אך רמות גבוהות של סטרס חמצוני הן אינדיקציה לכך שמשהו משתבש בתא. יותר מדי מתח חמצוני הוא איתות לתא להרוס את עצמו בצורה מווסתת, תהליך הנקרא אפופטוזיס. זה כאילו יש נקודת מפנה כאשר נזק חמצוני עולה על היכולת של התא לתקן את עצמו, אז התא מסתובב ממצב הישרדות ומתאבד למען שיפור הצוות. גורלו של תא – בין אם הישרדות באמצעות אוטופגיה ובין אם מוות באמצעות אפופטוזיס – מותנה בסוג הלחץ שהוא נתקל בו ובמשך הזמן שלו.

ניוון עצבי הקשור לגיל

בעוד מתח חמצוני במתינות יכול לשמש את התא, חוסר ויסות של מתח חמצוני גורם למחלה. שיבוש האינטראקציה העדינה בין אוטופגיה לאפופטוזיס מאפשרת הצטברות של רדיקלים חופשיים ותאים פגומים, מה שעלול להוביל למגוון רחב של פתולוגיות. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי מעורב כמעט בכל המחלות, במיוחד ניוון עצבי הקשור לגיל. מכיוון שנוירונים משתמשים בכמות עצומה של אנרגיה כדי להעביר מידע בכל הגוף, הם דורשים מיטוכונדריה פעילה ביותר, מה שאומר נזק חמצוני גדול יותר. זה מוביל לאט לאט לאובדן תפקוד ולתסמינים של ירידה הקשורה לגיל.

על פי דוח משנת 2016 ב עסקאות פילוסופיות של החברה המלכותית (לונדון): “קנבינואידים כמווסתים של פעילות המיטוכונדריה, כנוגדי חמצון וכמאפננים של תהליכי פינוי מגנים על נוירונים ברמה המולקולרית… תהליכים עצביים דלקתיים התורמים להתקדמות של הזדקנות מוח נורמלית ולפתוגנזה של מחלות ניווניות עצביות מדוכאים על ידי קנבינואידים , מה שמצביע על כך שהם עשויים להשפיע גם על תהליך ההזדקנות ברמת המערכת.”

הזדקנות, ניוון עצבי, הפרעות מטבוליות וסוגי סרטן כולם קשורים לפעילות המיטוכונדריה – או לחוסר בה. (הגילוי של פעילות מיטוכונדריה מינימלית בתאי סרטן, המכונה אפקט ורבורג, זיכה את אוטו היינריך ורבורג בפרס נובל ב-1931.)¹ מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך THC יכול לעכב את היווצרות רובד עמילואיד במוח, סימן היכר של דמנציה של אלצהיימר, על ידי שיפור תפקוד המיטוכונדריה. ו CBD הוכח כממריץ ביוגנזה של המיטוכונדריה והיפוך סימפטומים של אובדן זיכרון בבעלי חיים. אבל איך קנבינואידים משפרים את התפקוד הקוגניטיבי? כיצד הם מקיימים אינטראקציה עם המיטוכונדריה ומפחיתים דלקת במוח?

מנגנוני פעולה – קולטנים & ממברנות

ישנן שלוש דרכים עיקריות שבהן קנבינואידים צמחיים וקנבינואידים אנדוגניים יכולים לווסת ישירות את תפקוד המיטוכונדריה – על ידי 1) הפעלה CB1 קולטנים על המיטוכונדריה; 2) הפרעה של הממברנה המיטוכונדריאלית; ו-3) קישור לקולטנים אחרים (שאינם קנבינואידים) על פני המיטוכונדריה.

מיטוכונדריה CB1 קולטנים. מוטבע בממברנות תאים, קנבינואיד CB1 קולטנים הם הקולטנים הנפוצים ביותר של חלבון G-מצווד לאכלוס המוח האנושי ומערכת העצבים המרכזית. מוערך בחמישה עשר אחוז מכולם CB1 רצפטורים בנוירונים קיימים על המיטוכונדריה. בסוגים מסוימים של רקמת שריר, מחצית מה CB1 הקולטנים ממוקמים על המיטוכונדריה. על מנת להפעיל ישירות מיטוכונדריה CB1 קוֹלֵט, THC חייב לחדור לקרום התא החיצוני ולהיות מלוות דרך פנים התא. מיטוכונדריה CB1 הקולטנים אינם נבדלים מבנית מהפורה CB1 קולטנים העוטפים את פני השטח החיצוניים של התא, אך ההשפעות שלהם עשויות להיות שונות למדי. (מתגי האור עשויים להיראות זהים מחדר לחדר, אבל הם מחוברים למעגלים שונים בכל הבית, ולכן הפעלה או כיבוי של המתג במקומות שונים גורמת לתוצאות שונות.) המדע הפרה-קליני מציע שהפעלה של המיטוכונדריה CB1 הקולטנים בדרך כלל מפחיתים את פעילות המיטוכונדריה. זה יכול להגן על התא מלחץ חמצוני ולמנוע אפופטוזיס, אבל באופן פרדוקסלי זה יכול גם לגרום למוות של תאים במצבים מסוימים.

הפרעה בממברנה. הממברנה של המיטוכונדריה עשויה בעיקר משומנים, כגון חומצות שומן וכולסטרול. כמו בקרום התא החיצוני, הריכוז היחסי של שומנים קצרים וארוכי שרשרת, שומנים רוויים ובלתי רוויים וכולסטרול משפיע על היבטים רבים של הממברנה המיטוכונדריאלית. תרכובות ליפופיליות כמו אנדוקנבינואידים וקנבינואידים צמחיים יכולים גם להתמזג עם הממברנה המיטוכונדריאלית, ולשנות את הנזילות והחדירות שלה. המיטוכונדריה רותמת את האנרגיה של אלקטרונים באמצעות חלבונים הטבועים בקרום המיטוכונדריה; שינוי בנזילות הממברנה יכול לעכב את יכולת המיטוכונדריה לייצר אנרגיה ולאפשר לרדיקלים חופשיים לברוח ביתר קלות לתוך התא. סטפני סניף, מדענית מחקר בכירה ב MITמדווח כי קוטל העשבים Roundup של מונסנטו מפריע ATP ייצור על ידי השפעה לרעה על חדירות הממברנה המיטוכונדריאלית.

קולטנים שאינם קנבינואידים. קנאבידיול אינו מפעיל ישירות את המיטוכונדריה CB1 קולטנים. במקום זאת, CBD נקשר לקולטנים שונים, כולל מחליף נתרן-סידן (NCX), על פני המיטוכונדריה. מתחייב ל NCX פותח תעלת יונים, ויונים, כמו אטומי סידן טעונים חשמלית, זורמים מריכוזים גבוהים לריכוזים נמוכים. לרמות שונות של יוני סידן יש השפעות שונות.² במצבים של לחץ תאי נמוך, המאופיינים בסידן תוך תאי נמוך המקיף את המיטוכונדריה, CBD יגביר את הלחץ על ידי מתן אפשרות לסידן לזרום החוצה מהמיטוכונדריה. אבל במצבי לחץ גבוה, המאופיינים בסידן תוך תאי בשפע, CBD יעשה בדיוק את ההפך, יאפשר זרימת סידן מבחוץ אל תוך המיטוכונדריה (שם מאוחסן סידן) על ידי פתיחה NCX. זרימת הסידן הדו-כיוונית המווסתת על ידי NCX הוא אחד המנגנונים לפיהם CBD מקל על הומאוסטזיס תאי והגנה עצבית.

CBDערוצי סידן & הומאוסטזיס

קנבינואידים ידועים היטב בקרב מדענים בזכות יכולתם הדומה לטריקסטר להפעיל השפעות הפוכות במצבים שונים. במיטוכונדריה, פעילות הקנבינואידים מסובכת אפילו יותר. במצבי לחץ נמוכים, קנבינואידים מגבירים לעתים קרובות את פעילות המיטוכונדריה ואת הנשימה התאית, מה שמעורר תיקון תאי אוטופגי. קנבינואידים גם יחצצו תנאי לחץ גבוהים ויגנו על התאים על ידי הפחתת פעילות המיטוכונדריה. אבל זה לא הכל. התלות במתח היא למעשה תלת מודולרי: בתנאי לחץ גבוהים מאוד – כמו אלו הקיימים לעתים קרובות בתאי סרטן – אנדוקנבינואידים יכולים ליצור לולאת משוב חיובית, להגביר את הלחץ עד לנקודה שבה התא עובר אפופטוזיס. קנבינואידים צמחיים יכולים גם לגרום לאפופטוזיס בתנאים דומים. מוות של תאים סרטניים מקדם הומאוסטזיס ואת הישרדות האורגניזם בכללותו.³

השפל והשפל של סידן ומתח, אוטופגיה ומוות תאים, שיקום הומאוסטזיס ברמה התאית מוסדרים כולם על ידי CBD. דו”ח של חוקרים בריטים ב- כתב עת למדעי המוח (2009) ציינו כי “בתנאים פתולוגיים הכרוכים בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה וסידן [Ca(2+)] חוסר ויסות, CBD עשוי להיות מועיל במניעת איתות אפופטוטי באמצעות שחזור של הומאוסטזיס של סידן.”

בוחנים CBDההשפעה של המיטוכונדריה שופכת אור על האופן שבו קנבידיול יכול להגן מפני פגיעה מוחית על ידי ויסות תנודות בסידן התוך תאי. מחקר מנובמבר 2016 ב- כתב העת האירופי לפרמקולוגיה גילה ש”חוסר איזון של הומאוסטזיס נתרן וסידן מעורר[s] תהליכים פתופיזיולוגיים באיסכמיה מוחית, המאיצים מוות מוחי עצבי”. החדשות הטובות עבור נפגעי שבץ מוחי, על פי מדענים איראנים מאוניברסיטת שאהיד בהשתי בטהראן, הן ש CBD יכול להפחית את חומרת הנזק האיסכמי על ידי שיפור NCX ביטוי קולטן על קרום המיטוכונדריה.

התחדשות בלתי פוסקת

קנבינואידים מקדמים נוירופלסטיות ומתווכים הומאוסטזיס דרך מסלולים דו-כיווניים שונים. קחו למשל את ההשפעה הדו-פאזית של THC. בעוד שרוב התרופות עוקבות אחר המגמה לפיה מינון גבוה יותר גורם להשפעה חזקה יותר, THC וקנבינואידים אחרים יכולים לעורר תגובה במינון דו-פאזי. אפקט דו-פאזי מתייחס לשתי תגובות הפוכות לתרכובת אחת; זה לא נדיר, במיוחד בקרב קנבינואידים. THC הוכח כמגביר את פעילות המיטוכונדריה במינון פסיכואקטיבי מתון, תוך הפחתתה במינונים גבוהים יותר.⁴

תגובות מינון דו-פאזיות מתרחשות לעתים קרובות כאשר תרכובת משפיעה על תא דרך מספר ערוצים. ביחס לתפקוד המיטוכונדריאלי, ההשפעות הדו-פאזיות של קנבינואידים תלויות בתנאים התאיים וכן במינון. למשל, במינונים גבוהים THC יפחית את פעילות המיטוכונדריה על ידי קשירה ל CB1 קולטנים על פני האברון; אבל במינונים נמוכים THC עלול לגרום להשפעה הפוכה על ידי שינוי נזילות הממברנה המיטוכונדריאלית באופן שמקדם ATP סינתזה ונשימה תאית. נזילות וחדירות הממברנה מווסתות גם על ידי גורמים אפיגנטיים אחרים, כולל רמות שונות של כולסטרול ושומנים בתזונה.

הפעולות של CBD ו THC במיטוכונדריה מדגישים כמה מהדרכים שבהן המערכת האנדוקנבינואידית מווסתת תיקון וחידוש תאי. מצב ברירת המחדל של הגוף שלנו הוא מצב של התחדשות בלתי פוסקת. תחלופה מתמשכת ברמה התאית היא נקודת המשען של הבריאות, הבסיס הדינמי של הומאוסטזיס. בתקופות של מחלה, תהליכי התחדשות מתגברים על ידי חוסר תפקוד והידרדרות. קנבינואידים ונוגדי חמצון חודרים ממברנות אחרים יכולים לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהחזיר את האיזון הפיזיולוגי.

אדריאן דוויט-לי הוא פרויקט CBD עמית מחקר וכותב תורם.

זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.

קרדיט תמונה: JSTOR יומי, מילון מונחים להתעלות, אמנות התא, Herb.co, חדשות רפואיות היום

---

¹ הסיבה לאפקט ורבורג, כפי שמובן היום, היא שתאי סרטן זקוקים לחומרים כדי לסנתז DNA, חלבונים וממברנת התא. הצורך בחומרים ביולוגיים משמעותי יותר מהצורך באנרגיה. אם המיטוכונדריה אינן פעילות, במקום זאת תתרחש צורה של תסיסה. זה מייצר כמות קטנה של אנרגיה אך משאיר מולקולות שיכולות לשמש כמבשרים לחומרים תאיים.

² מדד אחד ללחץ בתא הוא ריכוז הסידן הציטוסטולי (סידן בחלל התוך תאי). סידן הוא שליח משני חשוב בתוך התא; הוא מווסת את הפעילות והעיכוב של חלבונים שונים ומשפיע על אותות תאיים רבים, כולל אפופטוזיס. ברמה התאית, הסידן מאוחסן בעיקר בתוך המיטוכונדריה ואברון נוסף, הרטיקולום האנדופלזמי.

³ מדוע קנבינואידים נוטים להיות רעילים בתאים סרטניים, אך מגנים בסוגי תאים אחרים? (שימו לב שזו מגמה; ישנם יוצאי דופן רבים.) משטרי כימותרפיה כרוכים בדרך כלל ביצירת מתח חמצוני מופרז כדי לזרז אפופטוזיס. CBD בעל תכונות אנטי-גידוליות חזקות, אך הוא נוגד חמצון חזק. באופן מוזר, מספר מחקרים מראים כי נוגדי חמצון ספציפיים למיטוכונדריה, כגון CBD, עובדים בצורה סינרגטית עם משטרי כימותרפיה קונבנציונליים בקידום מוות של תאי סרטן, למרות שנוגדי חמצון מפריעים בדרך כלל לכימותרפיה. השילוב של קנבינואידים צמחיים וחומרים כימותרפיים פרמצבטיים נבדק במידה מסוימת ומראה הבטחה.

⁴ מינון פסיכואקטיבי קל הוא 6.25 מיקרומטר THC, כפי שנקבע על ידי A. Athanasiou, et al (2007). המינונים הגבוהים שהוזכרו הם 10-100µM THC. נראה שהמינונים הפיזיולוגיים הרלוונטיים בבני אדם הם סביב 1-20 מיקרומטר THC. מחקרים משתמשים לעתים קרובות במינונים גבוהים מאוד מכיוון שלבעלי חיים קטנים כמו עכברים יש חילוף חומרים מהיר בהרבה, ולכן התרופה מוסרת מהמערכת שלהם מהר יותר. כדי לנטרל זאת, מדענים נותנים לפעמים מינון גבוה מאוד, כך שמינון היעד מושג בנקודת זמן מסוימת (למשל 10 מיקרומטר THC ב-10 דקות). זו אחת הסיבות הרבות לכך שמחקר פרה-קליני לא תמיד מתורגם לניסיון אנושי עם תרופות. העובדה כי מינונים רלוונטיים של THC נמצאים ממש על סף ההשפעה הדו-פאזית שלו היא כנראה אחת הסיבות הרבות שמחקרים איתם THC והמיטוכונדריה כל כך מאתגרת.

---

מקורות:

• Athanasiou A, Clarke א.בטרנר AEקומרן NM, Vakilpour S, et al. אגוניסטים לקולטן קנבינואידים הם מעכבי מיטוכונדריה: השערה מאוחדת של האופן שבו קנבינואידים מווסתים את תפקוד המיטוכונדריה וגורמים למוות של תאים. Biochem Biophys Res Commun. 2007 בדצמבר 7;364(1):131-7.
• Bénard G, Massa F, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, et al. מיטוכונדריה CBקולטני ₁ מווסתים את חילוף החומרים של האנרגיה הנוירונית. נאט נוירוסקי. 2012 מר 4;15(4):558-64.
• Bilkei-Gorzo A. המערכת האנדוקנבינואידית בהזדקנות מוחית נורמלית ופתולוגית. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 5 בדצמבר 2012;367(1607):3326-41.
• Fišar Z, Singh N, Hroudová J. שינויים הנגרמות על ידי קנבינואידים בנשימה של המיטוכונדריה במוח. טוקסיקול לט. 2014 בנובמבר 18;231(1):62-71.
• Hao E, Mukhopadhyay P, Cao Z, Erdélyi K, Holovac E, et al. קנבידיול מגן מפני קרדיומיופתיה הנגרמת על ידי Doxorubicin על ידי מווסת תפקוד מיטוכונדריאלי וביוגנזה. מול מד. 6 בינואר 2015; 21:38-45.
• Hebert-Chatelain E, Reguero L, Puente N, Lutz B, Chaouloff F, et al. בקרת קנבינואידים על ביו-אנרגטיה של המוח: חקר הלוקליזציה התת-תאית של CB1 קוֹלֵט. מול מטאב. 2014 באפריל 2;3(4):495-504.
• Khaksar S, Bigdeli אדון. השפעות אנטי-אקסיטוטוקסיות של קנבידיול מתווכות בחלקן על ידי שיפור של NCX2 ו NCX3 ביטוי במודל בעלי חיים של איסכמיה מוחית. Eur J Pharmacol. 14 בנובמבר 2016; 794:270-279.
• Ma L, Jia J, Niu W, Jiang T, Zhai Q, et al. מיטוכונדריה CB1 קולטן מעורב ACEA-השפעות הגנה המושרות על נוירונים ותפקודים מיטוכונדריה. נציג מדע 2015 ביולי 28;5:12440.
• Mendizabal-Zubiaga J, Melser S, Bénard G, Ramos A, Reguero L, et al. קנבינואיד CB1 הרצפטורים ממוקמים במיטוכונדריה של השרירים המפוספסים ומווסתים את הנשימה המיטוכונדריאלית. פרונט פיזיול. 25 באוקטובר 2016; 7:476.
• ריאן D, דרייסדייל AJLafourcade C, Pertwee RGPlatt B. Cannabidiol מכוון למיטוכונדריה כדי לווסת את רמות Ca2+ התוך תאי. J Neurosci. 2009 18 בפברואר;29(7):2053-63.
• Samsel A, Senef S. Glyphosate, מסלולים למחלות מודרניות III: מנגן, מחלות נוירולוגיות ופתולוגיות נלוות. Surg Neurol Int. 24 במרץ 2015; 6:45.
• Shrivastava A, Kuzontkoski אחר הצהרייםגרופמן JEPrasad A. Cannabidiol גורם למוות תאי מתוכנת בתאי סרטן השד על ידי תיאום ההתקשרות בין אפופטוזיס ואוטופגיה. מול סרטן ת’ר. 2011 יולי;10(7):1161-72.
• Singh N, Hroudová J, Fišar Z. שינויים הנגרמות על ידי קנבינואידים בפעילות של מתחמי שרשרת העברת אלקטרונים של מיטוכונדריה במוח. J Mol Neurosci. 2015 אוגוסט;56(4):926-31.
• זקאגנינו פ, לַעֲשׂוֹתria S, Romano LLDi Venere A, Sardanelli AM, ועוד. האנדוקנבינואיד 2-arachidonoylglicerol מקטין את שחרור הציטוכרום c המושרה על ידי סידן מהמיטוכונדריה של הכבד. J Bioenerg Biomembr. 2012 אפריל;44(2):273-80.