אפקט הפלצבו הוא תופעה רפואית נרחבת. זה מתרחש כאשר מישהו מגיב לטיפול אינרטי או לציפייה לתועלת באותו אופן שבו היה מגיב לטיפול בפועל. מומחים לא יודעים בדיוק איך או למה, אבל אין חולק שאדם שקיבל פלצבו – בין אם זה כדור סוכר, הזרקת מי מלח או אפילו ניתוח דמה או דיקור מדומה – יחווה לעתים קרובות שיפור מורגש או ממשי במצבו.1 פלצבו ללא מרכיבים פעילים של התרופה עלול לגרום לשינויים בכימיה המוחית, בקצב הלב ובלחץ הדם. פלצבו יכול אפילו לשפר את הזיכרון לטווח קצר. טכניקות הדמיית מוח הראו שלפלצבו יש השפעה ניתנת למדידה על פעילות המוח.
בשנת 1955, הנרי ק. ביצ’ר הניח שלפלצבו יכולה להיות השפעות קליניות משמעותיות. מדענים שחוקרים את הנוירוביולוגיה של אפקט הפלצבו קבעו מאז שפלצבו ותרופות מעבירות השפעות דרך מסלולים פיזיולוגיים נפוצים. פלצבו מפחית את הכאב – תופעה המכונה “שיכוך כאבים פלצבו” – על ידי הפעלת מנגנוני הכאב המולדים של הגוף.
זה ידוע מאז 1978 ששיכוך כאבים פלצבו כרוך בשחרור בפועל של אופיואידים אנדוגניים. מנגנונים שאינם אופיואידים מעורבים גם בהתערבויות של פלצבו המפחיתות כאב. בשנת 2011, חוקרים איטלקים בראשות פבריציו בנדטי שפכו אור חדש על היסודות המורכבים של הקשר בין גוף לנפש כאשר הם דיווחו שבמקרים מסוימים היכולת של המוח לגרום לשיכוך כאבים בפלצבו תלויה במערכת האנדוקנבינואידית.
הקבוצה של בנדטי באוניברסיטת טורינו הדגימה כי משככי כאבים פלצבו שאינם אופיואידים מתווכת על ידי CB1 קולטני קנבינואידים, הנפוצים במוח ובמערכת העצבים המרכזית. המדענים האיטלקים הראו כי אנטגוניסט לקולטן קנבינואידים סינתטי (SR141716) מונע משככי כאבים פלצבו שאינם אופיואידים על ידי חסימה CB1 העברת קולטן. אבל ה CB1 אנטגוניסט לא השפיע על תגובות פלצבו אופיואידים. “הממצאים מצביעים על כך שלמערכת האנדוקנבינואידית יש תפקיד מרכזי בשיכוך כאבים בפלסבו בנסיבות מסוימות כאשר המערכת האופיואידית אינה מעורבת”, סיכמו החוקרים.
ציפיות גדולות
נראה שאין סוג אחד של אפקט פלצבו, אלא רבים, הכרוכים במנגנונים פיזיולוגיים שונים למצבים רפואיים ושיטות טיפוליות שונות. לפלצבו הניתן כממריץ תהיה השפעה מעוררת על קצב הלב, ואילו לתרופה מרגיעה פלצבו תהיה השפעה מרגיעה. אופיאטים פלצבו יכולים לדכא את תפקוד הנשימה כמו אופיאטים אמיתיים. חלק מהאנשים חווים תסמיני גמילה לאחר טיפול פלצבו. פלצבו יכול לגרום לאותן תופעות לוואי כמו תרופות.
ציפיות לתועלת מטיפול, אמיתי או מדומה, יפיקו אפקט פלצבו. פשוט “לספר למטופלים שמזריקים משכך כאבים ובעצם מתן תמיסת מלח זה חזק כמו מנת מורפיום של 6-8 מ”ג”, הסביר דו”ח משנת 2004. מספר מחקרים תיעדו שאפילו חולים שיודעים שהם נוטלים כדור פלצבו עשויים לחוות תגובת פלצבו חזקה עם שיפורים סימפטומטיים.
עבור מצבים רבים, טיפולים פעילים יעילים אך גם תופעות פלצבו באות לידי ביטוי, ומוסיפות מימד נוסף לתהליך הריפוי. מספר מחקרים הראו כי משככי כאבים ותרופות אחרות יעילים הרבה יותר כאשר המטופלים יודעים שהם מקבלים אותם. כאשר מטופל מקבל טיפול ומצפה להפיק תועלת, יש סינרגיה בין התרופה לתגובת הפלצבו, וכתוצאה מכך השפעות שיכולות להיות חזקות פי שניים מהתרופה עצמה; זה הוכח עבור מורפיום, קטורולק, טרמדול ומטמיזול. מטה-אנליזה משנת 1998 של אירווינג קירש העלתה שרק 25 אחוז מהיעילות של תרופות נוגדות דיכאון נפוצות נובעות מהתרופה עצמה, בעוד שמחצית מההשפעה עשויה להיות מיוחסת לתגובת הפלצבו.2
מצד שני, כאשר גורם הפלצבו נעדר – כמו במחקרים שבהם החולים אינם יודעים בדיוק מתי הם מקבלים תרופה – יעילות התרופה בדרך כלל נחתכת בחצי. זה נצפה בטיפולים לכאב, מחלת פרקינסון וחרדה. מחקר של לואנה קולוקה ועמיתיו בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת טורינו גילה שדיאזפאם (ואליום), כאשר ניתן באופן סמוי, אינו יעיל לחלוטין כחומר חרדה.
פלצבו גנטיקה
פלצבו לא עובד לכולם. שונות אינדיבידואלית בתגובה לפלסבו מושפעת ממספר גורמים, כולל גנטיקה והבדלים בין המינים. הציפייה לזריקת גלוקוז לווריד מגבירה את שחרור הדופמין במוח, אבל זה קורה רק אצל גברים, לא אצל נשים.
אפקט הפלצבו מתרחש בצורה בולטת יותר במצבים מסוימים, פחות באחרים. לחולים בדיכאון יש אפקט פלצבו מופחת, אולי בגלל ציפיות נמוכות יותר. חולי אלצהיימר מאבדים את היכולת לחוות פלצבו, הפרעה בתפקוד המיוחסת לאובדן היכולת התלויה בקליפת המוח הקדם-מצחית שלהם לקבל ציפיות.
מחקר על סטיות גנטיות, הידועות כפולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs), הקימה קשר חשוב בין המערכת האנדוקנבינואידית לאפקט הפלצבו. חומצת שומן אמיד הידרולאז (FAAH), מרכיב מפתח של המערכת האנדוקנבינואידית, מווסת משכך כאבים בפלסבו, על פי מחקר מרץ 2014 ב פסיכיאטריה מולקולרית. דוח זה מצביע על וריאנט בקידוד הגן FAAHהמטבוליזר העיקרי של האנדוקנבינואיד אננדמיד, נמצא בקורלציה חזקה עם הרגישות של האדם להשפעות פלצבו.
חוקרים מאוניברסיטת מישיגן מצאו שקליטה לפלצבו מושפעת מ”וריאנט מיסנס פונקציונלי” של הגן המקודד FAAH, אנזים המווסת את הטון האנדוקנבינואידי על ידי פירוק אננדמיד, אחת מהמולקולות דמויות המריחואנה של המוח עצמו. תרכובות קנבינואידים אנדוגניים, הנוצרות על פי דרישה בתגובה ללחץ פיזיולוגי וחוסר איזון, נקשרות לקולטני תאים לפני שהם מתכלים על ידי FAAHתהליך חיוני לשמירה על הומאוסטזיס פיזיולוגי.
א SNP בתוך ה FAAH הגן מביא למוטציה מסוימת שמקטינה את הפעילות של FAAH, ובכך מוביל לרמות גבוהות יותר של אנדוקנבינואידים. (פָּחוֹת FAAH פירושו יותר איתות אנדוקנבינואידי, בעוד עודף FAAH מדלדל את הטון האנדוקנבינואידי.) נראה שמערכת אנדוקנבינואידית לא מתפקדת משפיעה לרעה על יכולת האדם להפיק תועלת מאפקט הפלצבו, לפחות ביחס לכאב.3
כוחה של חשיבה שלילית
העובדה שציפייה לשיפור יכולה לגרום ליתרונות משמעותיים מבחינה קלינית מעלה את השאלה: האם ציפייה לנזק יכולה לגרום למחלה? התשובה הקצרה היא כן, וזה נקרא אפקט הנוצבו.
למרבה הצער, אפקט הנוצבו אינו נדיר ברפואה. הקבוצה של בנדטי באיטליה מצאה שציפיות שליליות יכולות להגביר את הייצור של פרוסטגלנדינים דלקתיים, ובכך להחמיר את תפיסת הכאב. גם פלצבו וגם נוצבוס משפיעים על סינתזת פרוסטגלנדינים, מה שמדגיש כיצד ציפיות חיוביות ושליליות יכולות להפעיל ערוצים ביוכימיים זהים. אפקט הנוצבו נובע מאותה מטריצה של התניה, למידה וציפייה שמולידה את אפקט הפלצבו.
מטופלים העוברים כימותרפיה מתמודדים לעיתים קרובות עם נוצבו עוצמתי בצורה של בחילות ציפייה. עצם המחשבה על עוד סיבוב כימותרפי מעצבן יכולה להיות הרסנית. התקפים עזים של בחילה צפופה מתרחשים בדרך כלל בחולי סרטן אם הבחילה מהסיבוב הראשון של הכימותרפיה אינה מטופלת כראוי. תרופות נוגדות הקאה נפוצות אינן יעילות בטיפול בבחילות ציפיות. אבל קנבינואידים צמחיים מראים הבטחה טיפולית גדולה למצב זה.
מדענים קנדיים מאוניברסיטת גואלף באונטריו ערכו מחקר מקיף על הפוטנציאל של קנבינואידים צמחיים לטיפול בבחילות מקדימות. הם מצאו שכמה פיטוקנבינואידים – כולל THC, CBDוהכי משמעותי CBDA (קנבידיול בצורתו הגולמית והלא מחוממת) – מקל על בחילות צפויות בחיות מעבדה מותנות. מחקר נוסף על תרכובות קנאביס ובחילות צפויות עשוי להניב רמזים נוספים לגבי האופן שבו מעורבת המערכת האנדוקנבינואידית בתגובות פלצבו/נוצבו.
מטרד מבלבל או הזדמנות?
הזרז הנפוץ ביותר של תגובת נוצבו מתרחש כאשר המטופלים מודעים לתופעות לוואי תרופתיות מזיקות. פשוט קריאה על תופעות לוואי שליליות גורמת לסיכון גבוה יותר לחוות אותן. זה מציב את הרופאים במצוקה מוזרה: כמובן, הם לא יכולים למנוע מידע אתי על הסיכונים הפוטנציאליים של תרופה או הליך כירורגי, אבל שיתוף המידע הזה עלול לגרום נזק על ידי גרימת אפקט נוצבו. דילמה זו גם מקשה על ביצוע מחקרים על אפקט הנוצבו.4
פלצבו גם מהווה אתגרים ייחודיים לרופאים ולמדענים. במשך שנים רבות, חוקרים רפואיים ראו באפקט הפלצבו מטרד מבלבל, משתנה מבלבל שמטה את הניסויים הקליניים. גורם הפלצבו מסבך את המאמצים להעריך טיפולים חדשים: מה בעצם עובד – התרופה או הציפייה לתועלת?
פלצבו ונוצבו מעמידים בסימן שאלה הנחות מדעיות עתיקות יומין המתעלמות מההקשר הפסיכו-סוציאלי המשפיע על הטקס הטיפולי. גירויים חברתיים, כמו דברי רופא או אפילו עיצוב משרד רופא, יכולים להפעיל מעגלים אנדוקנבינואידים ורשתות נוירוטרנסמיטורים אחרות (כולל אנדורפינים, דופמין וכוליציסטוקינין) המתווכים את אפקט הפלצבו. בקיצור, אפקט הפלצבו הוא תרגום פיזי של רמזים וסמלים נפשיים הנמצאים בסביבה מרפאת. בסופו של דבר, זה אומר שמחשבות יכולות להפעיל את אותם קולטנים במוח שקנאביס מפעיל, וליזום מפל איתות ביוכימי שמגיע לשיאו בתגובת פלצבו.
מהן ההשלכות האתיות של רופא הרושם פלצבו מבלי לספר למטופל? או לא לרשום פלצבו אם זה עשוי לעזור? הונאה אינה חייבת להיות חלק מטיפול משופר פלצבו, בהתחשב בכך שחולים שמבינים שהם מקבלים פלצבו עדיין יכולים לחוות תגובת פלצבו חזקה. פבריציו בנדטי, שכתב בהרחבה על אפקט הפלצבו, טוען שרופאים לא צריכים להתנער משיטות המקדמות תגובת פלצבו בחולים. בנדטי מציע שמונה הצעות לאנשי מקצוע בתחום הבריאות: “דבר חיובי על טיפולים, ספק עידוד, פיתח אמון, ספק ביטחון, תמיכה במערכות יחסים, כבד ייחודיות, חקור ערכים וצור טקס.” בסופו של דבר פרקטיקות אלו עוסקות ביצירת מערכת יחסים בונה בין רופא למטופל, שבה המטופל סומך על הרופא, והרופא שם דגש על תוצאות חיוביות.
אדריאן דוויט-לי הוא פרויקט CBD סופר תורם. פּרוֹיֶקט CBD הבמאי מרטין א.לי הוא המחבר של אותות עשן: היסטוריה חברתית של מריחואנה – רפואי, פנאי ומדעי.
זכויות יוצרים, פרויקט CBD. אין להדפיס מחדש ללא רשות.
הערות שוליים
מקורות
- Benedetti, F. שיפורים הנגרמות על ידי פלצבו: כיצד טקסים טיפוליים משפיעים על מוחו של המטופל. J. דיקור. מרידיאן חתך. 5, 97-103 (2012).
- Benedetti, F., Amanzio, M., Rosato, R. & Blanchard, C. משכך כאבים פלצבו Nonopioid מתווכת על ידי CB1 קולטני קנבינואידים. נאט. Med. 17, 1228-1230 (2011).
- Benedetti, F., Thoen, W., Blanchard, C., Vighetti, S. & Arduino, C. כאב כפרס: שינוי משמעות הכאב משלילי לחיובי מפעיל יחד מערכות אופיואידים וקנבינואידים. כאב 154, 361-367 (2013).
- Bingel, U. et al. השפעת תוחלת הטיפול על יעילות התרופה: הדמיית התועלת המשככת כאבים של האופיואיד רמיפנטניל. Sci. תרגום Med. 3, 70ra14 (2011).
- Colloca, L., Lopiano, L., Lanotte, M. & Benedetti, F. טיפול גלוי לעומת סמוי בכאב, חרדה ומחלת פרקינסון. Lancet Neurol. 3, 679-684 (2004).
- Frisaldi, E., Piedimonte, A. & Benedetti, F. השפעות פלצבו ונוצבו: משחק גומלין מורכב בין גורמים פסיכולוגיים ורשתות נוירוכימיות. אמ. ג’יי קלין. היפנון. 57, 267-284 (2015).
- איקמי, י. & Nakagawa, S. מחקר פסיכוסומטי של דרמטיטיס מדבק. Kyushu J Med Sci. 13, 335-350 (1962).
- ג’וב, ג’יי. & בנסינג, JM הגלולה המתוקה ביותר לבליעה: כיצד ניתן לרתום את הנוירוביולוגיה של החולה כדי למקסם את השפעות הפלצבו. Neurosci. ביו-התנהגות. רפ’ 37, 2709-2720 (2013).
- קפטצ’וק, TJ et al. פלצבו ללא הונאה: ניסוי אקראי מבוקר בתסמונת המעי הרגיז. PLoS One 5, e15591 (2010).
- קירש, אני. & Sapirstein, G. מקשיב לפרוזאק אך שומע פלצבו: מטה-אנליזה של תרופות נוגדות דיכאון. מְנִיעָה & טיפול 1 (1998).
- Pecina, M. et al. FAAH משפיע באופן סלקטיבי על השפעות פלצבו. מול. פסיכיאטריה 19, 385-391 (2014).
- סיבונן, ר’ ואח’. כריתת מניסקטומית חלקית ארתרוסקופית לעומת ניתוח דמה לקרע במיניסקלי ניווני. N. Engl. J. Med. 369, 2515-2524 (2013).
- שטרן, J. et al. סוגסטיביליות רגישות לנלוקסון בתיווך פלצבו של ביצועי זיכרון לטווח קצר. נוירוביול. לִלמוֹד. מ. 95, 326-334 (2011).